المخدرات والمثبطات النفسية

المخدرات والمثبطات النفسية

        مقدمة عن التطور التاريخي للمخدرات العامة

أطلق مصطلح anesthesia) (.على حالة فقدان الإحساس مع فقدان عكوس للوعي وذلك مع أو بدون فقدان الحركية،اعتمادا على ذلك التعريف يمكن إدراج العديد من الأدوية ذات بني كيميائية مختلفة تحت زمرة المخدرات.لاتقتصر القائمه على العوامل المخدرة التقليديه كالمخدرات الموضعية والعامة بل تمتدلتشمل مهدئات الجمله العصبية المركزية كالمسكنات ،الباربيتورات،البنزوديازبين،مضادات الاختلاج والمرخيات العضلية.                 

قبل منتصف القرن الثامن عشر،كانت التداخلات السنية والجراحية بعد تناول مفرط للكحول(لتسمم به)أو للأفيون لتخفيف الإحساس بالألم،في حين شملت طرق أخرى استخدام الثلج أو خلق حالة من اللاوعي(ضربة على الرأس)أو فقط إمساك المريض بشدة لدى إجراءالتداخل الجراحي.من ناحية أخرى،كان الاعتقاد الغالب وقتها أن وجود الألم ضروري لإجراء تداخل جراحي ناجح.كانت بداية   المخدرات العامة لدى ملاحظة طبيب الأسنان  Hartford تأثير وإمكانية استخدام أوكسيد الأزوتي (غاز الضحك)لإجراء التداخل الجراحي،أتت الملاحظة عندما تأذت قدم الصيدلاني  Samuel Cooley دون الإحساس بالألم عندما كان تحت تأثير الغاز.قام طبيب الأسنان Hartfordلاحقا باستنشاق الغاز ثم بمساعدة زميله بقلع أحد أضراسه دون الإحساس بالألم.منذ ذلك الوقت بدأ استخدام أوكسيد الأزوتي في التداخلات السنيه للأسف لقت محاولة تطبيق الطريقة من قبل مشفى في بوستن بالفشل وذلك بسبب الصراخ العالي للمريض وقت الجراحة.تلت تلك المرحلة استخدام الأوكسجين بإسطوانات بالمشاركة مع أوكسيد الأزوتي وهذا ماهو مستمر للآن خاصة بالمشاركة مع بقية العوامل المخدرة والمسكنة للألم.

لاقى استخدام الإيتر الإيتيلي الرواج الأكبر لدى اكتشاف تأثيره المخدر من قبل طبيب الأسنان      William Morton عام 1846،قام الطبيب باختبار الإيتر الإيتيلي على الحيوانات وعلى نفسه أثبت هذا العالم أنه يمكن بمساعدة الايتر الايتيلي إجراء التداخل دون الإحساس بالألم حاليا لم يعد الايتر الايتيلي مستخدم بسبب سميته وخواصه الفيزيائية الخطيرة(قابلية الاشتعال والانفجار) تم فيمابعد اكتشاف التأثير المخدر للكلوروفورم واستخدامه من قبل الطبيب James Simapson لتخفيف الم الولادة حتى أنه لاحقا قامت الملكة فيكتوريا عام 1853 بولادة طفلها السابع تحت تأثير هذا المخدر والذي أطلق عليه وقتها مخدر الملكة

تشبه مركبات الهيدروكربون مثل حلقي البروبان الإيتر الايتيلي بفعاليته وقابليته للاشتعال وهولم يعد قيد الاستخدام حاليا بشكل عام تتكون المخدرات العامة الاستنشاقية في أيامنا الراهنة من الهيدركربونات مع متبادلات هالوجينية مثل الكلور البروم او الفلور بالاضافة لاوكسيد الازوتي

خواص المخدر العام الجيد:

ينبغي ان يتمتع المخدر المثالي بالخواص التالية:

  1. سرعة إحداث التأثير المخدر الضروري لإجراء الجراحة .
  2. سرعة وقابلية انسحاب تاثيره المخدر التالي للجراحة.
  3. احداث تاثير مرخي تالي للعضلات الهيكلية.
  4. شدة فعالية مناسبة لتأمين تزود مناسب وأمن للاوكسجين.
  5. غير سام مع غياب في التأثيرات الجانبية.
  6. غير قابل للاشتعال او الانفجار وغير مكلف.
  7. مناسب من الناحية الكيميائية لادوات التخدير.

 

مراحل التخدير العام:

تتميز حالة التخدير المثالية بفقدان كامل للاحساس مع إحداث تسكين واسترخاء للعضلات.بعد التثبيط العصبي في مناطق خاصة ضمن الجهاز العصبي المركزي المسؤول الرئيسي عن إحداث حالة تخدير.تؤدي زيادة تركيز المخدر إلى زيادة التأثير المركن للأعصاب مما يسبب بالتدريج حالة التخدير .بشكل عام يمكن تمييز أربعة مراحل لعملية التخدير وهي كالتالي:

المرحلة الاولى :التسكين

تمتاز المرحلة بتثبيط متوسط لخلايا العصبية القشرية تعد تلك المرحلة مناسبة للاجراءات الجراحية الصغيرة التي لاتتطلب استرخاء عصبي عضلي .يعتبر تثبيط مركز المهاد المسؤول المرجح لتلك الحالة من التأثير المسكن لاتملك كل المخدرات تأثير مسكن ولكنها تسبب جميعها فقدان الوعي ممايعطي درجة من عدم الحساسية لمخرشات  الالم.

المرحلة الثانية:الهذيان

يؤدي تثبيط الاعصاب المثبطة إلى حدوث حالة من التنبيه تتظاهر بفعالية عصبية وعضلية لا إرادية مثل التبول،الهذيان،حركات عضلية غير مسيطر عليها والتي يمكن ان تترافق مع تسرع قلب ،ضغط الدم ومعدل التنقس . ينبغي على المخدر المثالي إحداث تأثير خفيف أو معدوم لتلك المرحلة .بشكل عام يمكن دمج المرحلة الأولى والثانية فيمايدعى بفترة البداية ةالتي ينبغي أن تكون قصيرة.

المرحلة الثالثة: التخدير الجراحي

تمتاز تلك المرحلة بتزايد الفعل المخمد للجهاز العصبي المركزي وذلك بالتدريج التالي:أوولا فقدان المنعكسات الشوكية ،ثانيا:انخفاض في المنعكسات العضلية،ثالثا:شلل في العضلات الوربية (انتظام في التنفس ،فقدان في الحركات الانعكاسية وحركة مقلة العين ،ثم  رابعا فقدان معظم التوتر العضلي .

المرحلة الرابعة :التثبيط التنفسي

تتظاهر بشلل تنفسي تحدث  تلك المرحلة لدى فرط الجرعة او مستوى سمي ينبغي تجنبه .عادة لانصل إلى تلك المرحلة بسبب مراقبة أطباء التخدير للوظيفة التنفسية (مراقبة توقف التنفس)،ضغط الدم لمنع انخفاضه والقلب لمنع توقفه.

يمتاز المخدر الجيد بانتقال سريع من المرحلة الاولى إلى المرحلة الثالثة  مع ضمان عدم الوصول إلى المرحلة الرابعة.

عادة ليتم العمل الجراحي بشكل جيد لابد من اعطاء مايلي :

  • (أدوية تمهيد للتخدير)Permidication:ادوية تستخدم لمنع تسرع القلب زيادة الإفرازات القصبية والتشنج العضلي وتشمل مشتقات البنزوديازبين(مركنات)،مسكنات الالم (مشتقات مورفينية)،ادوية مضادة للجهاز الكولينرجي (سكوبولامين)،بالاضافة للمرخيات المركزية للعضلات الهيكلية.
  • (عامل محرض)Inducing agent:نتحدث هناعن العوامل المخدرة الوريدية وهي تشمل اما مشتقات: الباربيتورات(Thiopentone&Methohexitone) او ادوية لاباربيتورية (ketamine,propofol).
  • (الحفاظ على التخدير)Maintainig anaethsia: عادة يتم ذلك عن طريق المخدرات الاستنشاقية مثل الهيدروكربونات المهلجنة ، إيتر واوكسيد الازوتي.
  • (عامل مضاد للقئ )Anti-emetic agent:عوامل تستخدم بشكل عام بعد الجراحة والتخدير وذلك لتخفيف من الاثار الجانبية للمخدرات العامة والناجمة بشكل رئيسي عن استقلاب العوامل المخدرة.

آلية تأثير المخدرات العامة الاستنشاقية:

لاتعد تلك الالية واضحة بشكل عام لكن يبدو انها تؤثر بشكل رئيسي على الغشاء الخلوي وذلك عن طريق التداخل مع مكونيه الاساسين وهما الليبيدات والبروتينات .

اقترح العلماء تشارك عدة أليات لإحداث الفعل المخدر مثل التأثير على قنوات شوارد،مستقبلات بروتينية لفهم هذه الاليات سنذكر النظريات التالية:

                                                                      نظرية الدسم:

وجود علاقة قوية مابين فعالية المخدر وانحلاليته بالزيتMeyer overtonقد اظهر العالم لمجموعة متباينة من المركبات الكيميائية  تؤثر تلك العوامل عند بلوغها تركيز محدد ضمن الغشاء الخلوي مؤثرة على وظيفته .تترافق زيادة الحب للدسم بزيادة الفعل المخدر وهذا مايعبر كما سنرى لاحقا MAC(Minimum Alveolar Concentration)عنه بقيم

نظرية البروتين:

من ناحية أخرى لوكان حب الدواء للدسم هو العامل الوحيد المحدد للفعالية لما وجود اختلاف في فعالية بعض المماكبات الفراغية .فمثلا لاتملك مماكبات  الايزو فلوران نفس الفعاليةعند ال .vivo

بالرغم من امتلاكها نفس درجة الليبوفيلية .عدم وجود توافق كامل مابين درجة الليبوفيلية والفعالية دفع الباحثين لاقتراح اليات مختلفة مؤثرة على الفعالية مثل تداخل العامل المخدر مع بعض مستقبلات البروتينية الغشائية المتحكمة بنقل الشوارد وذلك كالتالي:

  • تثبيط الNMDA(N-methyl-D-aspartate والGlutamate المتحكمة بالقنوات:يتم تنبيه مستقبلات الغلوتامات أو الNMDAعن طريق تحرر حمض الغلوتاميك كوسيط عصبي .يؤدي تنبيه تلك المستقبلات الى فتح قنوات سامحة بخروج البوتاسيوم ودخول الصوديوم والكالسيوم .يترافق دخول الكالسيوم بتحررNO المسؤول عن التنبيه .فعمليا تثبيط مستقبلات NMDA يسمح بتركين الجملة العصبية المركزية.
  • تفعيل مستقبلاتGABA(y-amino butyric acid):تتحكم مستقبلات GABA بقنوات الكلور ،ينجم عن تفعيلها بواسطة العامل المخدر(هالوثان مثلا) بفرط استقطاب الغشاء الخلوي ومنه تثبيط النقل العصبي.

تصنيف المخدرات العامة:

يمكن تصنيف المخدرات العامة حسب طريقة إعطائها الى :

  • المخدرات الاستنشاقية:عبارة عن غازات او سوائل طيارة يتم استنشاقها عن طريق خلطها مع الهواء او الاوكسجين .

 

   ديسفلوران                                              إيزوفلوران

سيكلوبروبان                                              انفلوران

ميتوكسي فلوران                                                     أوكسيد النتروز

  • المخدرات الوريدية:هي عوامل غير طيارة بدرجة حرارة الغرفة ضروري لبدء التأثير المخدر.
  • تشارك المخدرات:هي عبارة عن مجموعة من الادوية تعطى بالمشاركة بهدف إحداث الفعل المخدر المطلوب مع تخفيف التأثيرات الجانبية الناجمة عن هذه العوامل المخدرة.

المخدرات العامة الاستنشاقية(الطيارة):

لابد من التنويه إلى ان إعطاء المخدرات الغازية أو السائلة الطيارة يتطلب الكثير من الدقة وأدوات خاصة بشكل يضمن تأمين كمية محددة من المخدر للمريض .يتم عادة ضخ الاوكسيجين ضمن حجرة مغلقة حاوية على سائل المخدر الطيار ممايشكل مزيج يتم استنشاقه من قبل المريض .يتم التحكم بتركيز العامل المخدر عن طريق تحديد نسبة العامل المخدر بالنسبة للاوكسيجين.يتطلب الوصول للتخدير المناسب على الضغط الجزئي للعامل المخدر وتركيز المادة المخدرة ونسبتها ضمن الغاز المستنشق بالإضافة لمعدل تنفس المريض . من ناحية أخرى يعتمد مرور الدواء من الاسناخ الرئوية الى الدم على تركيز الدواء وخواص المركب الفيزيوكيميائية (الانحلالية بالدم والدسم).

يتلو تلك المرحلة توزع العامل الى الانسجة .تعتمد تلك المرحلة على حب الدواء للدسم وعلى تروية العضو.يحتاج المركب كثير الانحلالية بالدم زمن طويل لبدء التأثير وبنفس الوقت زمن طويل لانتهاء تأثير الدواء على عكس المركبات ضعيفة الانحلالية بالدم (أي المحبة للدسم).بإيقاف استنشاق الدواء يعود العامل المخدر الطيار غير المستقلب ليسلك الطريق المعاكس من الدماغ الى الدم ومنه الى الرئتين ليطرح مع هواء الزفير ليتم التقاطه بواسطة مواد ماصة له.

فعالية المخدرات العامة الاستنشاقية :

تتمثل أفضل طريقة لقياس فعالية المخدر الاستنشاقي بقياس التركيز السنخي الاصغرMACالضروري لمنع الحركة الناجمة عن التعرض للالم عند50% من المرضى . يؤمن تقديم مخدر بمعدلMAC=1,3 تثبيط حركة  99%من المرضى عادة.

لابد من الاشارة إلى إمكانية إضافة التأثير لدى إعطاء خليط من المخدرات العامة،اي يكفي إعطاء نصف التركيز كل عام مخدر ضمن المزيج بدل من تركيز كامل لكل منهما على حدى .تؤثر العديد من العوامل على تركيز MAC.فالعوامل الرافعة لهذه القيمة تخفف من الفعالية المخدرة للدواء بينما تسبب المواد الخافضة لMAC زيادة التأثير المخدر وهذا ما نشاهده في حال وجود كل من الكحول ،المسكنات الأفيونية ،الليتيوم ،الليدوكائين،والكلونيدين.

بشكل عام تنقص قيم MAC بزيادة حب الدواء للدسم والزيت (توزع دم/غاز او توزع زيت/غاز)كمافي حالة الميتوكسي فوران على عكس أوكسيد الازوتي .تساعد معرف توزع المخدر ما بين الدم والغاز المستنشق في تقدير السرعة في بدء التأثير كما لدى استخدام أوكسيد الآزوت على عكس الميتوكسي فلوران.

علاقة البنية بالتأثير للمخدرات العامة الاستنشاقية:

يمكن عرض علاقة البنية بالتأثير للمخدرات الطيارة حسب تصنيفها الكيميائي كمايلي:

مركبات الألكان والحلقي ألكان:

الكان) )CH3-[CH]n-CH3

 

حلقي الألكان(بوتان)

  • أظهر Meyer&Overton عام 1880 علاقة إيجابية مابين الفعالية المخدرة والانحلالية بزيت الزيتون .
  • أهمية وجود عدد محدد من ذرات الكربون كحد أقصى وهو10 للألكان و8 لحلقي الألكان.
  • مركبات حلقية أوخطية،مرنة أوغير مرنة.
  • وجود الهالوجين يغير من الفعالية والثباتية والتأثيرات الجانبية.

المخدرت العامة الطيارة:

  1. أوكسيد الأزوتي :غاز الضحك (70%ماء أوكسجيني لبدء التأثير ثم 30% للمحافظة عليه)يسبب استخدامه هلوسات ونشوة ،يتمتع المخدر بتأثير مسكن ولكن بفعالية مخدرة ضعيفة فللحصول على فعل مخدر كاف لوحده لابد من استنشاق صرف للغاز N2Oبدل الاوكسيجين (فقدان الوعي والوفاة).يعد هذا الغازالمخدر الشائع عند اطباء الاسننيستخدم ايضا بالمشاركة مع مخدرات عامة اكثر فعالية ضمن العمليات الجراحية (الايتر والهالوتان).
  2. الهيدروكربونات الغير مهلجنة:تميل تلك المركبات لاحداث سمية قلبية ،اطالة السلسللة يزيد الفعل المخدر.
  • حلقي البروبان:سائل طيار قابل للانفجارمخرش للحنجرة(يسبب تشنج حنجرة) يخلط مع الاوكسيجين (15-30%حلقي البروبان)حيث يتطلب تأثير تركيز 20% لاحداث التخدير المطلوب .
  • الايتر:سائل طيار قابل للانفجار اذا مزج مع الهواء ،الاوكسيجين او حتى اوكسيد الازوتي.يمتلك فعالية مخدرة عالية بالاضافة لتأثير مسكن ومرخي عصبي عضلي.يحدث الايتر فترة هذيان طويلة قبل الوصول الى الفعل المخدر المطلوب ،من ناحية اخرى يسبب المركب العديد من التأثيرات الجانبية مثل تخريش للطريق التنفسي ومنه مايسبب اعاقة للاستنشاق الجيد ،من ناحية اخرى  يترافق استخدامه مع فترة انعاش طويلة (مصحوبة بالاقياء) تحدد الخواص الفيزيائية وفعاليته من استخدامه كمخدر للبشر .
  1. المشتقات الهالوجينية للهيدروكربونات :
  2. الكلوروفورم : أول هيدروكربون مهلجن استخدم بشكل رسمي في الولايات المتحدة 1837يعد الكلوروفورم عامل مسرطن بالاضافة لسميته الكبدية ،الكلوية والقلبية مماسبب بايقاف استخدامه.
  3. الهالوثان :يعد واحد من الهيدروكربونات المفلورة،فهو مشتق هالوجين(CL,F&Br) للايتان فهو يمتلك فعالية مخدرة عالية (MAC=0,75) ،إدخل في الاستعمال كمخدر عام 1956. يعد كل بدء تأثيره وزواله بنهاية العمل الجراحي سريعة عند الهالوتان،يساعد ادخال روابط كربون –هالوجين (بشكل خاص F)في ابطال قابلية المركب للاشتعال ،تعزيز ثبتية المركب الناتج،تعديل انحلاليته بالدم و فعاليته المخدرة .يعد الهالوتان المخدر الطيار الوحيد الحاوي على بروم ضمن بنيته والذي يساهم في فعاليته المخدرة .يمكن ان يترافق اعطاؤه العديدمن التاثيرات اجانبية والتي تتمثل بزيادة معدل القلب ،اضطراب نظم لقلب وارتفاع الضغط داخل القحف (ناجم عن انخفاض في مقاومة الاوعية الدماغية ومنه زيادة تدفق الدم فيها )يتم استقلابه بأكسدة الكربون الحاوي على بروتون وذلك لضعف الرابطة الأصلية بالمقارنة مع بقية الروابط ضمنه .
  4. المشتقات الهالوجينية للإيتر :يساهم إدخال ذرات الفلور في زيادة التأثير المسكن والمرخي للعضلات.من هذه المشتقات نذكر مايلي:
  • ميتوكسي فلورانMethoxyflurane:سائل طيار شديد الانحلالية بالدم ممايبطء من بدءتأثيره ويؤخر من فترة الاستيقاظ يعطي المركب بالاستقلاب مشتق ذو سمية كلوية (شوارد    الفلور).ثم إيقاف استخدامه في أمريكا منذ عام 2000.
  • إنفلوران Enflurane: سائل طيار شفاف غير قابل للاشتعال يخلط بنسب مختلفة مع اوكسيد الازوتي او الاوكسجين،متوسط الانحلالية بالدم مع فعالية جيدة كمخدر عام (MAC=1,68O). أدخل للاستعمال في الولايات المتحدة الأمريكية عام 1973،يشبه في خواص الفارماكولوجية مركب الهالوثان ولكنه يسبب بنسبة أقل الغثيان والاإقياء ،اضطراب نظم .يمكن للدواء أن يسبب أيضا زيادة في معدل القلب مع ارتفاع الضغط داخل القحف. خلال فترة الاستيقاظ (الانعاش)،يترك المخدر الانسجة الشحمية بسرعة مما يسرع من استقلابه وإطراحه.
  • إيزوفلوران Isoflurane:سائل طيار محب للدسم ذو فعالية مخدرة (MAC=1,15) حيث أدخل ضمن الاستخدام السريري عام1981.يعد المركب كأيزومير لEnflurane كما يتمتع المماكب(+)بفعالين أفضل من المماكب(-).يمتلك المركب انحلالية ضعيفة بالدم تفسر سرعته لبدء التأثير وتأثيره القصير. يبدي الدواء تأثير مخرش للجهاز التنفسي ولكن بدرجة أقل من الDesoflurane،عمليا يعطى الدواء بالمشاركة مع العوامل المخدر الحقنية .يسبب استقلاب الدواء مستويات عالية من شوارد  الفلور ومستقلبات أخرى سامة للكلية والكبد(نسبتها ضئيلة تخفف من خطر هذه السمية)،يمتاز الدواء بتأثيره الخفيف على القلب بالمقارنة مع الادوية السابقة.
  • ديسفلورانDesflurane:(1992)مخدر طيار غير قابل للاشتعال وغير مخرش للمعادن،ضعيف الانحلالية بالدم مثل اوكسيد الازوتي وبالتالي يبدي تأثيره بسرعة ويزول هذا التأثير بسرعة ايضا مما أعطى هذا العامل المخدر شعبية لاستخدامه في الإجراءات الجراحية القصيرة(MAC=7,3).يسبب الدواء ارتفاع في ضغط الدم ومعدل القلب بشكل متناسب مع الجرعة المعطاة .لاينصح باستخدامه لدى الاطفال بسبب احداثه لتشنج في الحنجرة،سعال ،احتباس نفس مع زيادة في المفرزات.لايتم استقلاب الدواء وبالتالي لايحدث المركب تأثيرات سمة كلوية أوكبدية.
  • سيفوفلوران Sevoflurane:مخدر سائل غير مشتعل وغير مخرشذو رائحة مقبولة يشبه الدواء في خواصه الدوائية مركب Desflurane لكن يمتاز عنه بعدم تخريشه للسبيل التنفسي(MAC=2,1).يمتاز الدواء بسرعة الوصول للتأثير المخدر وسرعة زواله بعد العمل الجراحي .ينتج المخدر باستقلابه مركبات سامة للكلية لذلك يجب الانتباه لمستوى بولة والكرياتينين بالدم .سجل حدوث تغيرات صرعية على تخطيط الدماغ وبشكل خاص عند الأطفال .

المخدرات العامة الحقنية:

تحدث هذه المركبات سرعة كبيرة في التأثير ولكنها لاتسبب تخدير كاف ،لذلك لاتستخدم لوحدها في الجراحة .ينصح بإعطاء الاوكسيجين بشكل خاص مع الباربيتورات والتيوباربيتورات من أشهر هذه المركبات نذكر التالي :

 

         كيتامين                                               إيتوميدات

  1. Propofolبروبوفول(اسمه التجاري ديبريفان):يعد المخدر الحقني الأكثر استخداما في الولايات المتحدة ،وهومركب عالي الليبوفيلية ممايتطلب تحضير مستحلبات زيتية منه قابلة للاعطاء الحقني.يمارس المركب فعله المخدر بسرعة كنتيجة لارتباطه مع مستقبلات GABA المركزية وذلك بمواضع مختلفة عن تلك الحساسية للبنزوديازبين (لايتثبط فعله مع مثبطات البنزوديازبين).يحقن الدواء بجرعة2,5_2مغ/كغ وهو يمتاز بسرعة في بدء التأثير و/أوزواله بعدنهاية العمل الجراحي (بعد 1د ويستمر ل5د).يعد المركب أكثر فعالية من Thiopental ونادرا مايحدث الغثيان والإقياء بعد العمل الجراحي بسبب عدم تأثيره على مستقبلات السيروتونين .من ناحية أخرى عادة مايترافق إعطاء الدواء انخفاض في ضغط الدم ومعدل القلب بشكل معتمد ومتناسب مع الجرعة .يعد الفوسبروفول كطليعة دواء يتحول بالاستقلاب لشكل الفعال.
  2. Etomidateإيتوميدات:عبارة عن مشتق كربوكسيلي للايميدازول،غير منحل بالماء حيث يحضر محاليل منه بمساعدة البروبيل غليكول والذي يسبب ألم لدى حقن الدواء .يقوم المركب بتأثير عن طريقة ارتباطه مع مستقبلات GABA ضمن الجهاز العصبي المركزي يعد المماكب Rأكثر فعالية من الاخر كما ان حلمهة الاستر بالاستقلاب تعطي مشتق عديم الفعالية .لايسبب الدواء تأثيرات مهمة على القلب ولكنه يؤثر على معدل الكورتيزول والتستوستيرون بالدم وذلك بسبب تداخله مع الأنزيم المصنع لهما.يتمتع الدواء بدرجة ليبوفيلية عالية ذلك فهو يتوزع بشكل جيد ضمن الجسم ويعبر الحاجز الدموي الدماغي.
  3. Kitamineكيتامين:ملحه الكلورهيدرات عبارة عن مخدر حقني عالي سريع الفعالية حيث يستمر فعله المخدر لزمن قصير (10_25د).يعد المماكب الميمن أفضل فعالية من المماكب الميسر بسبب قدرته على الارتباط مع المستقبلات المورفينية.لايؤثر هذا المخدر مثل البقية على مستقبلات GABA بل على مستقبلات NMDA الدماغية المتحكمة بقنوات الكالسيوم .لايرخي الدواء العضلات الهيكلية لذلك يقتصر استخدامه في الإجراءات الجراحية القصيرةالمدة .يتمتع أحد مستقلبات الدواء الناتجة بنزع مجموعة الميتيل بفعالية مخدرة أيضا يعود له طول الفعل المخدر .من ناحية أخرى يمكن له أن يسبب حدوث أحلام مزعجة وهلوسات لمدة 24ساعة بعد استخدامه لذلك ينصح باستخدامه عند الأطفال تحت12عام.
  4. الباربيتورات:Barbiturates agentيعد من الباربيتورات سريعة التأثير الأكثر استخداما وذلك لإحداث فقدان وعي سريع .تعد السلسلة الاليفاتية في الموقع 5 وكذلك ذرة الكبريت ضرورية لزيادة الليبوفيلية ومنه زيادة عبور الدواء للحاجز الدموي الدماغي.من ناحية أخرى توجد علاقة عكسية مابين عدد ذرات الكربون في نفس الموقع ومدة التأثير.

Thiopental Na                 Medazolam

  1. Methohexital sodiumميتوهيكزيتال الصوديوم :تساعد متيلة الازوت وإطالة السلسة الألفاتية بزيادة الخواص الليبوفيلية مسرعة بذلك من بدء التأثير ،حيث يبدي المركب تأثيره سرعة بعد حقنه الوريدي .
  2. بنزوديازيبيناتBenzodiazpine:لاتحدث البنزوديازبينات لوحدها تخدير كاف للجراحة لكن بعضها يستخدم لإحداث بدء التخدير مثل ميدازولام ماليات(دورميكون)من جهة ولتخفيف التوتر من جهة أخرى.

المخدرات الموضعية  

المخدر الموضعي: عبارة عن الدواء الذي يسمح لدى إعطائه موضعيا أو حقنا في مكان محدد بتوليد حالة من التخدير الموضعي عن طريق تثبيط عكوس للنقل العصبي المسؤول عن نقل إشارات الألم .وهنا يتبادر لنا السؤال التالي:

 ماهو الاختلاف مابين المخدرات الموضعية والأدوية المسكنة؟

يحدث كلا النوعين من الأدوية تخدير عن طريق تثبيط النقل العصبي ضمن العصبونات الحسية والحركية .يؤدي هذا التثبيط إلى فقدان الإحساس بالألم .تثبط المخدرات الموضعية النقل العصبي عن طريق الارتباط مع مواقع خاصة ضمن قنوات الصوديوم الغشائية.يؤديي تثبيط هذه القنوات إلى منع دخول الصوديوم لداخل الخلية وبالتالي تخفيض تنبيهها.بالمقارنة تقوم الأدوية المسكنة بدورها عن طريق التداخل مع مستقبلات الألم،تثبط اصطناع وتحرر وسائط الألم.

                      اكتشاف وتطور المخدرات الموضعية

بشكل مشابه لمعظم الأدوية الحديثة،تم الحصول على مركبات رأس السلسلة المستخدمة في تطوير المخدرات الموضعية من مصادر طبيعية.منذعام 1532,تعرف الأوربيون على الخواص المخدرة لأوراق الكوكا من قبل شعوب البيرو الذين كانوا يضعون الأوراق لمحاربة التعب ،للشعور بالراحة وللتخلص من ألم الجروح .لم تكتشف المادة الأساسية المسؤولة عن ذلك التأثير حتى قام Niemann عام 1860ببلورة

قلويد من هذه الأوراق وأطلق عليه اسم الكوكائين،حيث يتمتع هذا المركب بتأثير مخدر موضعي للسان.توالت السنوات مع إجراء العديد من الدراسات الحيوية عند الحيوانات ليتم بذلك التحقق من إمكانية استخدام المركب سريريا كمخدر موضعي .تم تسجيل أول تقرير عن استخدام الكوكائين كمخدر موضعي بالجراحة بشكل ناجح عام 1884 من قبل جراح العيون الأسترالي Koller.سمح هذا الاكتشاف بتطور هائل في تقنيات التخدير الحديثة والعوامل المخدرة الموضعية ،للأسف عانى الكوكائين من مشكلتين أساسيتين هما السمية والاعتماد.

بالرغم من أن بنية الكوكائين لم تعرف من قبل 1924،إلا أنه تم إجراء العديد من المحاولات لتحضير مشتقات الكوكائين ذات تأثيرات جانبية أقل .في البداية حضر مشتقات لكل من حمض البنزوئيك والإيغونين Egonineوهي نواتج حلمهة الكوكائين.أصبح تحضير المركبات الفعالة سريعا بعد التوصل إلى بنيةEgonine.تم لاحقا التأكد من امتلاك بعض إسترات البتزويل مثل بنزيل أتروبين لخواص مخدرة موضعية دون إحداث اعتماد عليه.

سمح حذف مجموعة الكاربوكسي ميتيل بإلغاء الاعتماد على الدواء،تتالت الأبحاث إلى حين توصل Einhornعام1905 من تحضير إستر البروكائين كمخدر موضعي الذي امتاز بعدم امتلاكه لسمية جهازية وموضعية عالية كالكوكائين.تتالت بعدها الأبحاث لاكتشاف العديد من المخدرات الموضعية بهدف تعديل السرعة في بدء التأثير،مدة التأثير،درجة الفعالة والتأثيرات الجانبية.ستتم دراسة هذه التغيرات بالتزامن مع التغيرات البنيوية للمخدر الموضعي.

آلية تأثير المخدرات الموضعية:                                                                                        

تمارس المخدرات الموضعية فعلها الحيوي عن طريق تأثيرها على قنوات الصوديوم المتوضعة على أغشية الخلايا العصبية مسببة تثبيطها.يؤدي ذلك لمنع دخول الصوديوم لداخل الخلية العصبية وتثبيط كمون الفعل.لتقوم المخدرات الموضعية بالتأثير على قنوات الصوديوم تحتاج للارتباط معها ضمن مواقع خاصة متوضعة على الجانب الداخلي لقناة الصوديوم،لممارسة دورها لابد لها من اجتياز الغشاء السيتوبلاسمي الدسم وهنا تأتي أهمية ليبوفيلية وتواجده بالشكل الغير مشحون.تحتوي جميع المخدرات الموضعية على وظيفة أمينية ذات خواص قلوية ،تتحدد درجة Pkaهذه المجموعة في نسبة الشكل المتشرد والغير متشرد وبالتالي الفعالية.

يعبر الجزء الغير مشحون لداخل الخلية،يتحول لشكل مشحون داخل الخلية ثم يتوجه هذا الجزء للارتباط مع قناة الصوديوم مسببا تثبيطها.

بشكل عام يلعب حجم المركب ،قيمة Pkaودرجة الحب للدسم على طريقة وصول المركب لهدفه لممارسة الفعل المثبط للقناة .

تصنيف المخدرات الموضعية:

يمكن تصنيف المخدرات الموضعية من الناحية البنيوية حسب طبيعة ذراع الوصل الموجود مابين الوظيفة الأمينية والحلقة العطرية إلى المخدرات الموضعية ذات الوظيفة الإسترية والأميدية.

المخدرات الموضعية ذات الوظيفة الإيستيرية:(Amino esters):مثل Cocaine,Procaine,Nesacaine,Amethocaine,Benzocaine.

المخدرات الموضعية ذات الوظيفة الأميدية (Amino amides):Prilocaine,Etidocaine,Mepivicaine,Bupivacaine,Lidocaine,Ropivacaine,Cinchocaineالحاوي على حلقة عطرة كينولينية .نلاحظ جميع المخدرات الأميدية ضمن تسميتها على حرف(I)قبل اللاحقة caineضمن التسمية على عكس المخدرات ذات الوظيفة الإيستيرية.

العوامل المحددة لفعالية المخدرات الموضعية:

هناك العديد من العوامل المؤثرة على فعالية المخدرالموضعي،أهمها التالي:

  • هيدروفوبية المركب:فكلماازدادت هيدروفوبية المركب كلما ازدادت قدرته على عبور غشاء الخلية العصبية منه،السرعة في بدء التأثير.من ناحية آخرى يترافق ازدياد الليبوفيلية مع شدة الارتباط مع بروتين المصل ممايؤخر من إطراح المركب ممايسمح بإطالة العمر النصفي للمركب.للأسف زيادة الليبوفيلية تنعكس سلبا على انحلالية المحاليل المحضرة منه ممايلغي من إمكاتية استخدامها على شكل محاليل حقنية.
  • توازن شوارد البروتون ودرجة PKa :تؤثر درجة الPKa المجموعة الأمينية فيه على فعالية المخدر الموضعي .تتراوح درجة PKa المخدرات الموضعية مابين 7-9 ,ارتفاع قيم PKa (زيادة القلوية )تترافق مع زيادة الشكل المتشرد في PH الفيزيولوجية على حساب الشكل الغير متشرد .يمكن للشكل الغير مشحون عبور الأغشية بسرعة بشكل يترافق مع سرعة التأثير في حين يتطلب غالبا شكل مشحون للارتباط مع موقع الارتباط .بشكل عام يسمح تقارب درجة ال PKa من PH الدم يتواجد نسبة عتاية من المركب بالشكل الغير مشحون.

تحضر المخدرات الموضعية على شكل أملاح هيدروكلوريد منحلة بالماء والتي تملك قيم PH تتراوح بين 5-6 ،إذا احتوى المحلول التجاري على الأدرينالين كمقبض وعائي معه لابد لتعزيز ثباتية المستحضر من تحميض الوسط(3-4) .تكون هذه المحاليل التجارية فقيرة بالقلوي الحر وبالتالي بطيئة التأثير (بدء التأثير) .لعلاج تلك المشكلة تتم عادة قلونة المحاليل باستخدام بيكربونات الصوديوم بإضافة 1مل من محلول بكربونات الصوديوم 8,4%إلى 10 مل من محلول الليدوكائين أو الميبيفيكائين الذي يسمح بتحرر القلوي الحر وبالتالي السرعة في بدء التأثير.

  • الخواص المقبضة أو الموسعة للأوعية:تمتلك المخدرات الموضعية بشكل عام خواص موسعة للأوعية الدموية (بعكس الكوكائين).يؤدي توسع الأوعية لزيادة وصول المخدر الموضعي للدم ومنه زوال تأثيره وإطراحه بالإضافة لتأثيراته الجانبية الجهازية .للنخلص من تلك المشكلة يتم عادة إضافة مادة مقبضة للأوعيةمثل الأدرينالين بنسبة1/200000لإطالة مدة التأثير وتخفيف التأثيرات الجهازية.
  • الخواص الحركية للمخدرات الموضعية:

تؤثر الخواص الحركية للمخدر كالتالي:

  • Drug Uptake:يتأثر تلقي المخدر بمكان الحقن وبامتصاصيته حيث تختلف نسبة الدواء وتركيزه في الدم حسب عدة عوامل منها:
  1. مكان الحقن وترويته ،هناك أعضاء تمتاز بغزارة ترويتها بالمقارنة مع الأخرى.
  2. الجرعة المعطاة والاختلافات الخاصة بطبيعة المخدر الموضعي.
  3. محاليل المقبضات الوعائية: يسمح استخدام الأدرينالين مقبض وعائي (تركيز 5ميكروغرام/مل )إلى انخفاض وصول الدواء ومنه إطالة مدة التأثير وانخفاض التأثيرات الجانبية الجهازية.لابد من الإشارة إلى أنه يتوجب عدم حقن المخدر مع الأدرينالين إلى الأعضاء الطرفية (الأذن ،أصابع اليدين والأقدام،الأنف).حيث يسبب التقبض الوعائي فيها نقص في ترويتها ومنه تنخر الأنسجة.

 

  • Distribution:تؤثر شدة ارتباط الدواء مع بروتينات المصل والتي تتأثر بدورها بدرجة ليبوفيلية الدواء ،تسمح غزارة التروية الدموية للأعضاء بزيادة نسبة وصول المخدر لها (العضلات الهيكلية).
  • الاستقلاب والإطراح:يعتمد استقلاب المخدرات على تصنيفها من زمرة المخدرات ذات الوظيفة الإسترية أو الأميدية.فالمخدرات الإستيرية أكثر حساسية لتفاعلات الحلمهة بالمقارنة مع المخدرات الأميدية .تستقلب المخدرات الأسترية بشكل رئيسي بالدم بواسطة أنزيم Pseudocholineraseبينما تستقلب المخدرات الأميدية بالكبد.يختلف معدل الاستقلاب أيضا ببنية المخدر بحد ذاته .بشكل عام يمكن ترتيب سرعة استقلاب المخدرات كالتالي:

Prilocaine >Lidocaine> Mepivicaine> Ropivacaine> Bupivacaine

يمكن أن ينتج عن الاستقلاب مشتقات تكون مسؤولة عن التأثيرات الجانبية للدواء ،فمثلا ينتج عن استقلاب البروكائين حمض بارا أمينو بنزوئيك (PABA)المسؤول عن التفاعلات التحسسية للمخدر.

علاقة البنية بالتأثير:

تحتوي جميع المخدرات الموضعية على 3وحدات بينيوية أساسية هي:

  • وحدة هيدروفوبية غالبا حلقة عطرية متبادلة.
  • وحدة هيروفيلية هي مجموعة أمين متشرد(غالبا ثالثي).
  • ذراع وصل حاوي على إستر أو أميد.
  1. الحلقة العطرية :تشارك الحلقة العطرية مع خواصها الليبوفيلية بالارتباط مع قناة الصوديوم .تؤثر طبيعة المتبادلات وتوضعها على ألفة،فعالية،حساسية المخدر للاستقلاب .(يتمتع Tetracaineالحاوي على جذر ألكيلي طويل بفعالية تعادل 50مرة فعالية Procaine).من ناحية أخرى تساعد مجموعة الميتيل ضمن الليدوكائين بإطالة العمر النصفي له بالمقارنة مع البروكائين.
  2. المجموعة الهيدروفيلية:المتمثلة بمجموعة أمين ثالثي غالبا مثل ثنائي ميتيل أو إيتيل أمين،تمتلك المخدرات الموضعية درجة Pkaتتراوح مابين7-9،تؤثر تلك المجموعة على فعالية وعلى تحضير الأشكال الصيدلانية للمخدر الموضعي.
  • الذراع الواصل: سلسلة ألكيلية قصيرة مؤلفة من 1-3ذرات كربون بالإضافة لوظيفة إستيرية أو أميدية.تؤثر طبيعة الذراع (نوع المجموعة ووجود مجموعات متشعبة)على الثباتية الكيميائية للدواء ومنه مدة التأثير المخدر والتأثيرات الجانبية الناجمة عنه.لابد من الإشارة إلى أن إطالة مدة التأثير يترافق أيضا مع زيادة السمية الجهازية إلا إذا كان أكثر انتقائية تجاه مستقبلات المخدرات الموضعية كما في حالة Levobupivacaine.

 يمكن تقسيم المخدرات الموضعية حسب مدة تأثيرها إلى :

قصيرة مدة التأثير :Chloroprocaine,Procaine.

متوسطة مدة التأثير:Prilocaine,Ropivacaine,Lidocaine.

طويلة مدة التأثير:Tetracaine,Bupivacaine,Mepivicaine.

 

  1. التوضع الفراغي:قليلة هي المخدرات الموضعية –الحاوية على مركز غير متناظر (Bupivacaine,Etidocaine,Prilocaine).تظهر المماكبات المختلفة فعالية دوائية مختلفة وذلك ليس ناجم عن ارتباط المركب مع هدفه.يعد Levobupivacaineالمماكب الضوئي الوحيد المسوق،يتمتع المركب فصل أفضل ما بين الأعصاب الحسية والحركية بجرعات منخفضة بالإضافة لسمية أقل للعضلة القلبية.

 

 

 

المخدرات الموضعية الشائعة الاستخدام:

سنذكر في هذه الفقرة عدد من المخدرات الموضعية المستخدمة ابتداءا من المخدرات الإسترية إلى المخدرات الأميدية.

  • الكوكائينCocaine:يعد العامل الأول المستخدم في التخدير الموضعي (1884)،استخدم أول مرة في عمليات جراحة القرنية.يستخدم الدواء (4-10%)حاليا للتخدير الموضعي للأغشية المخاطية كمايستخدم في جراحة الأنف ،يمتلك المخدر خواص مقبضة للأوعية تغني عن استخدام الأدرينالين بالمشاركة معه.تأتي سمية الدواء عن خواصه المقبضة للأوعية مع تثبيطه للكاتيكوأمين.انخفض استخدامه حاليا بسبب تأثيراته الجانبية ،تعد إحدى مجموعات الإستر هامة للفعالية.
  • بروكائينProcaine:تم اصطناعه عام1944ليحل مشكلة عدم ثباتية الكوكائين وتأثيره المخرش الموضعي.يبدء تأثير المركب ببطء(Pka=8,9)مع استقلاب سريع نسبيا .يتوفر البروكائين بمحاليل 0,25-10%مع درجة PHمضبوطة على5-6لتأمين ثباتية له.بعد وصول المركب للدم يستقلب المركب بسرعة (أيضا في الكبد) ليعطي Para amino benzoic acid(PABA).يستخدم المخدر ضمن محاليل البنسيلين لتخفيف الألم الناجم عن الحقن،لايستخدم موضعيا لعدم قدرته على اجتياز الأغشية الدسمة لكنه مستخدم لتثبيط الأعصاب المحيطية.استبدال أوكسيجين الأستر إلى آزوت(Procainamide)يضعف فعالية المركب (1%من الفعالية)في حين تضاعف ذرة الكبريت فعالية المركب الأصلي.
  • تيتراكائينTetracaine:تم تطوير المركب لمعالجة مشكلة نقص الفعالية (1930)،سمحت إضافة مجموعة البوتيل بزيادة ليبوفيلية المركب ممايعزز من فعالية المخدر الموضعي.يتطلب استخدامه الموضعي تطبيقه من 30-45دقيقة على الجلد السليم لتأمين التخدير الموضعي المطلوب،حيث تستخدم لصاقات حاوية عليه(4%)لمنع الإحساس بالألم عند حقن الأبر لدى الأطفال.يحضر المخدر على شكل أملاح ذات PHتتراوح مابين3,5-6،يستخدم العقار للتخدير الموضعي ،التخدير الشوكي والتخدير بالارتشاح.
  • كلوربروكائينChlorprocaine:(1955)يختلف هذا المركب عن البروكائين بوجود مجموعة كلور ساحبة للالكترونات في الموقع أورتو من الحلقة العطرية،يزيد وجود الكلور من العوز الألكتروني لمجموعة الكاربونيل (PKa=9).يتمتع المركب بعمر نصفي قصير (0,5د)ممايسمح باستخدام جرعات عالية لتأمين تأثير سريع و قصير.يحضر المخدر الموضعي على شكل أملاح كلورهيدرات ذات قيم PHمن 2,5-4،تسبب هذه الحموضة تخريش وألم في مكان الحقن ،من ناحية أخرى تسبب سرعة استقلابه بالمقارنة مع التتيتراكائين بزيادة تأثيراته الجانبية (16مرة).يستخدم الكلوربروكائين لتحضير الجلد والأغشية المخاطية والتخدير القطني.
  • بنزوكائينBenzocaine:يختلف عن المخدرات السابقة بغياب مجموعة الأمين الثلاثية ،تتراوح PKa الأمين العطرية حوالي3,5ممايحتم عدم وجود الدواء بالشكل المشحون ضمن الدم .لنفس الأسباب لاينحل الدواء بالماء ممايجعله مثالي للتطبيق الموضعي .يبدأ التأثير المخدر بعد30 ثانية ويستمر ل10-15د .يستخدم البنزوكائين في التنظير (هضمي،قصبي)وفي التخدير الموضعي.يتواجد الدواء على شكل بخاخ بتركيز20%،جيل1%للأغشية المخاطية ومعلق ضمن الغليسرين (14%)للاستخدام الموضعي ضمن الأذن الخارجية.يمكن أن يسبب الدواء بجرعات عالية (200-300مغ اضطراب في هيموغلوبين الدم (Methemoglobinemia،Fe+3بدل Fe+2)بشكل خاص عند الأطفال.
  • ليدوكائين Lidocaine:يعد أول مخدر موضعي ذو وظيفة أميدية حيث تم اصطناعه عام1948 وأصبح من أكثر المخدرات الموضعية استخداما.تبلغ قيمة PKaالوظيفة الأميدية 7,8،تحضير أملاح كلور هيدرات (PH=5-5,5).لدى تحضير أشكال منه حاوية على الأدرينالين ،يتم ضبط PHمابين 2-2,5 لمنع تخرب الأدرينالين .تسبب قيم PKaالمنخفضة والاتحلالية المتوسطة بالماء بدء التأثير ومدة تأثير متوسطة(45-60 د).يستخدم العقار أيضا للتطبيق الموضعي ،تثبيط الضفيرة والعصب المحيطي بالإضافة لاستخدامه في التخدير القطني.
  • ميبيفاكائينMepivacaine:(1957) يتواجد ملح الكلورهيدرات منه على شكل محاليل بتركيز 1-3%وهي تستخدم للتخدير بالارتشاح ،التداخلات السنية،حصر العصب المحيطي والتثبيط القطني.يبدأ تأثيره بسرعة ليتمتع بمدة تأثير متوسطة مابين 3-20 د.
  • بريلوكائينPrilocaine :(1960)يحتوي المخدر على متبادل وحيد في الموقع أورتومن الحلقة العطرية ممايجعله أكثر عرضة للحلمهة بالمقارنة مع المخدرات الأميدية السابقة (مدة التأثير أقصر من الليدوكائين).تبلغ قيمة PKa7,9 للأمين الثانوي .تحضر محاليل له مع درجة PH=5-5,6كماتوجد محاليل منه (4%)بالمشاركة مع الأدرينالين .يستخدم العقار بالارتشاح للتداخلات السنية ،في التخدير الناحي الوريدي وموضعيا لتخفيف ألم الحقن بالأبر عند الأطفال.
  • إتيدوكائينEtidocaine:(1971)يختلف الإيتيدوكائين عن الليدوكائين بالسلسلة الألكيلية المتواجدة على الآزوت،يسبب وجودها زيادة الليبوفيلية ومنه سرعة في بدء التأثير ،عمر نصفي أطول (5أضعاف)وزيادة في الفعالية المخدرة(4مرات).يعد هذا العقار أكثر مخدر موضعي فعالية من بين المخدرات ذات الوظيفة الأميدية وهو يستخدم في التخدير فوق الجافية ،التخدير الموضعي ولتثبيط الضفيرة أو الأعصاب المحيطية.
  • Bupivacaineبوبيفيكائين&Levobupivacaineليفوبوفيكائين:تم اصطناع الدواء عام 1957 في نفس وقت اصطناع Mepivacaineولكنه لقى اهتمام أكثر لزيادة سميته بالمقارنة مع الآخير .وجود السلسلة الألكيلية على آزوت الحلقة يزيد الليبوفيلية ومنه الفعالية ومدة التأثير .يسبب استخدام الدواء سمية قلبية وذلك ناجما عن إلفته لأنسجة العضلة القلبية ولتأثيره على عملها مسببا اضطراب في النظم.يعد المزيج الراسمي أو المماكب الضوئي Rأكثر سمية للعضلة القلبية من المماكب Sوالذي أطلق عليه Levobupivacaine(1963) .يتواجد هذا الآخير على شكل محاليل للتخدير فوق الجافية ،تثبيط العصب المحيطي والتخدير بالارتشاح.
  • روبيفكائينRoivacaine:(1992)دفع وجود سمية قلبية للمماكب Rلتطوير مركب Ropivacaineبشكل نقي Sيعد المخدر عبارة عن مشتق بروبيلي (propyl)لMepivacaine(Methyl)و Bupivacaine(Butyl)،تبلغ قيمة Pka=8,1.يمتلك المركب درجة ليبوفيلية أقل من السابق (1/3)وهو أقل أذية للعضلة القلبية بالمقارنة مع Bupivacaine.يعد الروبيفاكائين مخدر موضعي أميدي طويل مدة التأثير (1,6-6ساعة)ذو فعالية مقبضة للأوعية وبالتالي لايحتاج لوجود الأدرينالين .يستخدم الدواء للتخدير فوق الجافية ،حصر العصب والتخدير بالارتشاح.
  • ديبوكائينDibucaine:يعد الديبوكائين من المخدرات الموضعيةالأميدية المستخدمة ضمن كريمات ومراهم OTCالمستخدمة لعلاج بعض الحالات الصغيرة مثل البواسير وحروق الشمس.
  • أرتيكائين Articaine:يحتوي الدواء على أمين ثانوي (PKa=7,8)مع وجود لحلقة التيوفين كأيزوستر حيوي للفينيل. تعد هذه الحلقة أكثر هيدروفيلية من الفينيل ومع ذلك فهو منحل بالدسم لوجود مجموعة البروبيل أمين .يبدأ تأثير الدواء مثل الليدوكائين وهو متوافر على شكل محلول 4%مع الأدرينالين لاستخدامه للتخدير بالارتشاح و حصر العصب.

البنية الكيميائية العامة للمخدرات الموضعية:

الكوكائين أول المخدرات الموضعية التي استعملت عام(1884)في الجراحة العينية.وهوعبارة عن قلويد يستخرج من نبات الكوكا وقد أهمل استعماله حاليا بسبب سميته.تستعمل الآن مركبات اصطناعية تعطي تحذيرا موضعيا جيدا.

وبشكل عام فإن البنية الكيميائية العامة للمخدرات الموضوعية تحتوي على:

-حلقة عطرية تحمل وظيفة إيستيرية،أميدية،أو إيتيرية.

-سلسلة جانبية ألكيلية –CH2)n)-

-وظيفة أمينية ثالثية أوثانوية.

ويبدو أن قوة التخدير مرتبطة بماتحمله الحلقة العطرية من جذور متبادلة وكذلك بطول السلسلة الجانبية.

الكوكائين

البنية:

يشتق الكوكائين من نواة الايغونين أوحمض تروبانول –كاربوكسيليك،حيث تكون الوظيفة الكاربوكسيلية مؤسترة بالميتانول والوظيفة الغولية مؤسترة بحمض الجاوي.إذن فالكوكائين هوميتيل بنزوئيل إيغونين.

يوجد أربعة مماكبات فراغية للكوكائين تختلف عن بعضها حسب التوضعات الفراغية لمبادلات الوظيفة الكاربوكسيلية والغولية بالنسبة إلى الآزوت في نواة الايغونين ،ففي القلويدات الطبيعية تكون المجموعتان بوضع مقرون بالنسبة للآزوت .

ايغونينEcgonine

الكوكائين الطبيعي هو من مشتقات الإيغونين الميسر.

الكوكائين

الصفات الفيزيائية:

الأساس:بلورات أوكتل عديمة الشكل واللون ،ذات طعم مر ،قليلة الانحلال في الماء ،تنحل في المحاليل العضوية والزيوت .

الكلوريدات:صفيحات دقيقة بيضاء ،ذات طعم واخز متبوع بالتخدير .تنحل في الماء والغول ،لاتنحل في المحاليل العضويةولا في الزيوت .تحرف النور المستقطب نحو الأيسر.

الكيميائية:

1-الكوكائين أساس آزوتي قوي وحيد المعادل ،يعطي أملاحا تنحل في الماء والغول.

2-يعطي تفاعلات أشباه القلويات.

3-الإماهة:يتميه الكوكائين بالغليان في الماء ويعطي الميتانول والبنزوئيل إيغونين.أما الإماهة بحمض الكبريت 20%وبالحرارة فتتميه وظيفتها الإيستر معا ويعطي إلى جانب الإيغونين ،الميتانول وحمض الجاوى اللذان يتفاعلان معا وينشران رائحة جاوات الميتيل ،وإذا ترك محلول الإماهة فترة طويلة تتميه جاوات الميتيل ،ويترسب حمض الجاوي.

الاستعمال:يستعمل بشكل أساس في محلول زيتي أوبشكل كلوريدات في محلوله مائي بتركيز(1-10%).

المخدرات الموضعية الاصطناعية

تصنف المخدرات الموضعية الاصطناعية حسب بنيتها الكيميائية إلى المجموعات التالية :

1-جاوات أغوال أمينية .

2-بارا-أمينو جاوات أغوال أمينية.

3-بارا-الكوكسي جاوات أغوال أمينية.

4-مشتقات أمينية.

5-مشتقات إيتيرية.

_جاوات الأغوال الأمينية

الستوفائينStovaine

أوكلوريدات الأميليئين Chlorydrate de amyleine

التركيب:كلوريدات بنزوات الدي ميتيل أمينو -2إيتيل -1متيل -1إيتيل .

الاستحصال:يستحصل بمعالجة الخلون وحيد الكلور مع الدي ميتيل أمين .ثم معالجة المركب الناتج مع بروم إيتيل المغنزوم ،فنحصل على الغول الثالثي الذي يؤستر بواسطة كلورو البنزوئيل.

الصفات الفيزيائية:مسحوق مبلور أبيض،عديم الرائحة وطعمه مر خفيف متبوع بالتخدير ،ينحل في الماء والغول.لاتفسد محاليله بالحرارة أو بالتعقيم.يحتوي الأميلئين على فحم غير متناظر ،والمركب الطبي هو المماكب المترازم.

الكيميائية:

1-الستوفائين ملح أساس ضعيف وجمض قوي ،لهذا فإن محاليله المائية ذات تفاعل حمضي ضعيف ،يترسب الأساس منها عند إضافة القلويات والفحمات القلوية أو البورات بشكل قطرات زيتية.

2-يعطي الستوفائين تفاعلات القلويدات.

3-يتميه الستوفائين بمعالجته بحمض الكبريت وبالحرارة ويعطي حمض الجاوى الذي يترسب بشكل بلورات بعد التمديد بالماء.

4-يعطي الستوفائين مع محلول تحت بروميت الصوديوم راسبا أبيض.

المعايرة:

-يمكن معايرةحمض كلور الماء الموجود فيه مباشرة بقلوي معاير وبوجود الفنول فتالئين.

-ويمكن معايرة الستوفائين بوسط لامائي،بإذابته في حمض الخل الثلجي ،وبإضافة قليل من خلات الزئبق وإجراء المعايرة بحمض فوق الكلور بوجود البنفسجية المبلورة.

تسلك كلوريدات الأميليئين سلوك الأسس وحيدة المعادل.

الاستعمال: لايستعمل الستوفائين بالتخدير السطحي .إنما يستعمل لتخدير جذور الأعصاب بغية تخدير منطقة معية.

يعطى حقنا بالعضل بشكل محلول (0,5%).

يمتاز الستوفائين عن الكوكائين والبروكائين بأنه لايؤثر على الأوعية الدموية.

2-بارا أمينو جاوات الأغوال الأمينية Para-amino-Benzcates de amino -alcools

أهم هذه الإيسترات هو:البروكائين =النوفوكائين=السكوركائين

كلوريدات البروكائين

HO3,

التركيب:كلوريدات بارا أمينو بنزوات الدي إيتيل أمينو-2إيتيل.

الاستحصال:بمعالجة مونو كلوريدين الغليكول مع كلورو بارا نترو بنزوئيل فيتكون إيستر بارا نترو بنزوئيل كلور إيتانول الذي يعالج مع الدي إيتيل أمين.ثم ترجع الوظيفة النترية إلى وظيفة امينية بالهدرجة.يمكن قلب تسلسل التفاعل وذلك بمعالجة المونوكلوريدين الغليكول مع الدي ايتيل أمين ومن ثم مع كلورو بارا نترو بنزوئيل.

الصفات الفيزيائية:بلورات دقيقة عديمة اللون والرائحة .طعمها مغث،تنحل في الماء والغول ،قليلة الانحلال في المحاليل العضوية.محلولها المائي معتدل التفاعل على عباد الشمس.

الكيميائية:

1-كلوريدات البروكائين ملح محلوله المائي معتدل التفاعل،يترسب منه الأساس بإضافة القلويات بشكل قطرات زيتية لاتلبث أن تتبلور بسرعة ولايترسب الأساس بإضافة الفحمات القلوية أو البورات.

2-تعطي كلوريدات البروكائين تفاعلات القلويدات.

3-تتمتع كلوريدات البروكائين بخواص مرجعة ،فتعطي مع تحت بروميت الصوديوم راسبا بلون برتقالي ،وتزيل لون محلول فوق منغنات البوتاسيوم بوسط حمض الكبريت.

4-تعطي كلوريدات البروكائين تفاعل الديأزة للوظيفة الأمينية العطرية الحرة.فإذا أذيب قليل من كلوريدات البروكائين في الماء وبإضافة حمض كلور الماء وبضع قطرات من نتريت الصوديوم يتشكل مركب دي آزوئي Ar-N=N-OH وهذا المركب يتفاعل مع الفينولات أو الأمينات ويعطي مشتقا آزوئيا 1Ar-N=N-Ar ملونا.

المعايرة :

يمكن إجراء المعايرة بإحدى الطرقتين الآتيتين:

1-معايرة لونية استنادا إلى المركبات الأزوئية الملونة التي تتكون بمعالجة كلوريدات البروكائين مع حمض الآزوتي ثم مع أحد الفينولات في وسط قلوي.

2-معايرة في وسط لامائي بوجود خلات الزئبق وتسلك عندئذ كلوريدات البروكائين سلوك الأسس ثنائية المعادل .

الاستعمال:تعتبر كلوريدات البروكائين مخدرا موضعيا أضعف من الكوكائين ولكنها أقل سمية .لاتستعمل في التخدير السطحي إنما تستعمل بالتخدير الارتشاحي ،ولكنها توسع الاوعية ممايؤدي إلى إنقاص مدة التخدير ولهذا تعطى بالمشاركة مع الأدرينالين .ينجم عن وجود وظيفة أمينية عطرية في موضع بارا تأثير مضاد للسلفاميدات وآثار تحسسية .وللتخلص من هذين المحذورين فقد تم استبدال الوظيفة الآنفة الذكر بوظيفة الكوكسي(-O-R) أوأنها قد نقلت إلى موضع ميتا.

مشتقات البروكائين

لقد استحصل على كثير من المخدرات الموضعية اعتبارا من بنية البروكائين التي أخذت كنموذج وذلك بإجراء تعديلات في البنية الكيميائية  في المستويات التالية:

1-إطالة  السلسلة الجانبية بزيادة عدد المجموعات CH2)n-)-بين الآزوت والوظيفة الإيسترية.

2-إدخال جذور ألكيلية على الوظيفة الأميية العطرية الحرةR1-NH-))

3-إدخال جذور ألكيلية مختلفة على الآزوت(R3وR2)

البروكائين

إن أهم هذه المشتقات هي :

كلوريدات التتراكائينChlorhydrate de tetracaine

,Hcl

وهي كلوريدات بوتيل أمينو بنزوات الدي ميتيل أمينو إيتيل .

توجد بشكل مسحوق أوبشكل بلورات إبرية عديمة اللون ،طعمه خفيف المرارة يتبع بتخدير سريع .ينحل في الماء وفي الغول ،ويتخرب عند تعرضه للنور .

لايعطي تفاعلات الوظيفة الأمينية العطرية الحرة.

تعتبر كلوريدات التتراكائين من المخدرات الموضعية السطحية وهي أقوى من البروكائين ب25مرة ولكنها أكثر سمية ب10 مرات.وتستعمل في تخدير العين بمحلول(0,5%)بشكل قطرة.وتستعمل أيضا بشكل مرهم.

3-بارا الكوكسي جاوات الأغوال الأمينية Para –alcoxy-Benzoate de amino-alcools

لقد تم الحصول على مركبات هذه السلسلة لأجل إزالة التأثيرات الجانبية التي تعود لوجود وظيفة أمينية عطرية في موضع بارا(تأثير مضاد للسلفاميدات،تأثير تحسسي)في المركبات السابقة .ولهذا فإننا نرى في مركبات هذه السلسلة أن الوظيفة الأمينية العطرية في بارا قد استبدلت بمجموعة الكوكسي (O-R)أوأنها نقلت إلى موضع ميتا.

أهم الأفراد

بارايتوكسي كائين Parethoxycaine

التركيب:كلوريدات بارا-إيتوكسي بنزوات الدي إيتيل أمينو-2إيتيل.

تستحصل بمعالجة كلورو إيتوكسي بنزوئيل مع الدي إيتيل أمينو إيتانول.

وهومخدر موضعي سطحي وارتشاحي .تستعمل بشكل خاص في تسكين ألم الخناق الصدري والحنجرة بشكل أقراص .

بيتوكسي كائينBethoxycaine

التركيب:كلوريدات أمينو -3بوتوكسي -4بنزوات (الدي إيتيل أمينو-2إيتوكسي)-2إيتيل.توجد بشكل بلورات عديمة اللون ،تنحل بالماء ،تعطي تفاعلات الوظيفة الأمينية العطرية الحرة.يعتبرالبيتوكسي كائين من المخدرات الموضعية ذات التأثير السريع والطويل المدة،قليلة السمية ،تؤثر بتركيز خفيف جدا .توجد بشكل أمبولات (0,2%-0,5%).تستعمل حقنا تحت الأدمة وفي تخدير القناة السيسيائية.

4-مشتقات أميدية     Amides

كلوريدات الديبوكائينChlorhydrate de Dibucaine

وتدعى أيضا بيركائين أوسينكوكائين.

التركيب:كلوريدات الN-(دي ايتيل أمينو-2إيتيل)بوتوكسي-2سينكونيناميد.

الاستحصال:يستحصل على أربع مراحل :

1-تحضير حمض أوكسي -2سنكونينيك .ويتم ذلك بمعالجة حمض الإيزاتيك (إيزاتين+بوتاس)مع حمض الخل.

2-تحويل الحمض السابق إلى مشتقه الكلوري بالمعالجة مع خامس كلور الفوسفور.

3- معالجة المشتق الكلوري مع السلسلة الأمينية الجانبية.

4-المعالجة مع بوتانولات الصوديوم.

الصفات :مسحوق مبلور أبيض،طعمه حلو ثم مر يتبع بالتخدير ،ينحل في الماء والغول والخلون والكلوروفورم.يتخرب محلوله المائي بالدرجة 100م ومافوق.يعطي المحلول المائي أو الغولي فلورة زرقاء بالأشعة فوق البنفسجية.

الاستعمال: كلوريدات الديبوكائين مخدر موضعي أقوى بمئة مرة من الكوكائين ولكنها بالمقابل أشد سمية منه ب20 مرة.

كانت تستعمل خارجا بشكل مرهم،أما الآن فلقد أهمل استعمالها.

كلوريدات اللينوكائين:Chlorhydrate de lignocaine

التركيب:كلوريدات الدي إيتيل أمينو-دي ميتيل 2،6اسيتانيليد.

الصفات:مسحوق مبلور أبيض ،عديم الرائحة ،ذو طعم مر خفيف يتبع بتخدير،ينحل في الماء والغول والكلوروفورم.وهو مركب ثابت نسبيا لايتميه بسهولة وذلك لتوضع الوظيفة الأميدية بين مجموعتي ميتيل ممايعيق الإماهة وهذا مايدعى بالإعاقة الفراغية.

يترسب  من محاليله المائية بإضافة الصود،ويعطي تفاعلات القلويدات.

الاستعمال:مخدر موضعي سطحي وارتشاحي ،تأثيره أقوى وأسرع من تأثير البروكائين ولكنه أكثر سمية ،يبدأ التخدير بعد خمس دقائق من إعطائه ويدوم 30دقيقة وإذا أعطي بالمشاركة مع الأدرينالين يستمر تأثيره 4-5ساعات .

يستعمل بشكل خاص في جراحة الأسنان.

مشتقات إيتيرية:Etheres

كينيزوكائينQinisocaine

وهومشتق إيتيري للدي إيتيل أمينو إيتانول والبوتيل -3هيدروكسي-1إيزوكينولئين.

يعتبرمخدرا موضعيا سطحيا أقوى ب250مرة من الكوكائين وذا سمية أقوى بمرتين فقط.يستعمل خارجا في الأمراض الجلدية المؤلمة بشكل محلول أومرهم بتركيز(0,5%).

العقاقير المخدرة:

شجيرات القنب الهندي (Cannabis Sativa) والذي يتم زراعتها في المناطق الاستوائية والمناطق المعتدلة والماريجوانا هي أوراق وأزهار القنب الجافة. والحشيش هو السائل المجفف من المادة الصمغية. والحشيش أكثر المخدرات انتشارا في العالم نظرا لرخص ثمنه وسهوله تعاطيه فهو لا يلزمه ادوات معقده مثل سرنجات الأبر أو غيرها وأوراق نبات القنب تحتوي مواداً كيميائية كرباعي هيدرو كانابينول وكميات صغيرة من مادة تشبة الأتروبين تسبب جفاف الحلق.و مادة تشبة الاستيل كولين تسبب تأثير دخان الحشيش المهيج. والحشيش من المواد المهلوسة بجرعات كبيرة يؤدي إلى نوعاً من الهلوسة. وتدخين الحشيش أكثر الطرق انتشاراً، وأسرعها تأثيراً علي الجهاز العصبي المركزي نظراً لسرعة وصول المادة الفعالة من الرئة إلى الدم. ومنه إلى أنحاء المخ.

الفوائد الطبية

تحتوي نبته الماريجوانا على موادة نافعة تستعمل كادوية ومواد تسبب الهلوسه والمتعه والسكر (مثل الخمر)

  • زيت الماريجوانا الطبية يستعمل كعلاج فعال لمرضى الصرع والباركنسون والامراض العقلية المستعصية
  • مفيد لعلاج الآثار الجانبية للسرطان، ويمنع نمو خلايا السرطان والأوعية الدموية التي تغذي الأورام
  • مكافحة الفيروسات
  • تخفيف تشنجات العضلات الناجمة عن مرض التصلب المتعدد
  • مضاد للالتهاب

آثاره وأعراضه    

  • يظهر التأثير خلال بضع دقائق بعد التدخين، ويستمر من 2 إلى 5 ساعات. في حال تناوله مع الطعام يظهر التأثير خلال ساعة، وتظهر قوة التأثير الكاملة بعد ساعتين، ويبقى التأثير من 5 إلى 12 ساعة.
  • غالباً يشعر المتعاطي بشهية قوية للطعام، ويشعر بطيبة الطعام والروائح غير مماثلة للعادة. كما أنَّ يصبح كلَّ شيء أكثر وضوحاً وتميّزاً، كما في أغلب الأحيان يشعر المتعاطي بالفرحة وشعور بجمال العالم.
  • يمكن أن يسرد على الضحك المتواصل أو أن يهدئ في تفكيرً عميق، أو أن يعلّق على سماع الموسيقى. كما أنَّ يشعر المتعاطي ببطء الزمن.
  • كما أنَّ الحشيش يسبب إدمان فيزيائي نظراً لوجود مواد كيمائيه مسبّبه للإدمان فيه.

آثار الحشيش على الصّحة

الرئتين

  • يمثل التهاب القصبات الهوائية وأمراض الرئة، هجمة الأمراض الأولى التى يحدثها تعاطى الحشيش في بدن المتعاطى تشير بعض الأبحاث الحديثة إلى أن الحشيش يسبب سرطان الرئة.
  • يعانى المسرف في التعاطى من أمراض الجهاز التنفسى مثل السعال المزمن والربو والالتهاب الرئوى وقرحة الحلق المزمنة والتهاب البلعوم والسل.

الدماغ

يؤثر الحشيش على الجهاز العصبي حقائق مخدر الحشيش للإنسان فهو يبدأ بتنبيه المتعاطى ثم تخديره– أى أنه ذا تأثير منعكس – تعقبه هلوسة ثم خمول فنوم . يسبب الحشيش للمتعاطى خيالات جنسية مثيرة.

الاستعمال الطبّي

تعد الماريجوانا أفضل مسكّنات الآلام حيث تختلف عن أغلب البدائل بأنّها لا تسبّب أي إدمان ونظراً لخفّة أعراضها الجانبية. كما يمكن أن تستعمل كمضاد للقىء ومنشّطاً للشهية. تبيّن الدراسات أنَّ الماريجوانا يمكن أن تساعد في علاج الكثير من الأمراض المختلفة مثل الأمراض التي تتسبب بآلام كبيرة ولا تنفع معها المهدئات المتوافرة في المستشفيات المتخصصة او قد يؤدي كثرة استخدام المهدئات الطبية الى مضاعفات اخرى او تفاقم المرض.

القات:

 

الاسم العلمي هو(Catha Edulis)هو أحد النباتات المزهرة التي تنبت في شرق أفريقيا واليمن “جنوب غرب شبه الجزيرة العربية“. تحتوي نبتة القات على مينوامين شبه قلوي يدعى الكاثينون وهو شبيه بأمفيتامين منشط وهو مسبب لإنعدام الشهية وحالة من النشاط الزائد صنفته منظمة الصحة العالمية كعقار ضار من الممكن أن يتسبب في حالة خفيفة أو متوسطة من الإدمان (أقل من الكحوليات والتبغ ( القات ممنوع في أغلب دول العالم ، ويشتهر تعاطيه في اليمن بكثرة .

الوصف

القات شجيرة بطيئة النمو يبلغ متوسط طولها ما بين 1.4 ـ 3.1 أمتار حسب المنطقة ونسبة هطول الأمطار يبلغ طول ورقة مستديمة الخضرة قرابة 5 ـ 10 سنتيمتر.

آثاره الصحية:

يحتوي القات على منشطات ذهنية تزيد من حالة النشاط تستمر لساعة ونصف أو ثلاث ساعات إذ سرعان مايراود الخمول الجسد ويدفعه للمزيد من تلك النبتة ، القات مسؤول عن ارتفاع ضغط الدم واحتشاء عضلة القلب ومضغه لساعات طويلة سبب في نوبات قلبية مفاجئة  ، وهي سبب رئيسي في انعدام الشهية والأورام الخبيثة في الفم ،  لا يرتبط القات بمشاكل في قرحة المعدة والمرئ ولكنه عامل مساعد إذا ماترافق مع التدخين.

الخشخاش (باللاتينية :(Papaverهو جنس نباتي ينتمي إلى الفصيلة الخشخاشية ويضم ما بين 70-100 نوع من النباتات الحولية أو ذات الحولين أو المعمرة.

بذور نبتة الخشخاش                    زهور خشخاش كليفورنيا الصفراء

وزهرة الخشخاش ذات الوان مختلفة يمكن ان تكون بيضاء أو صفراء أو برتقالية أو حمراء أو زهرية اللون وهي تنمو في المناطق الباردة والوحيدة التي تنمو في أقصى الشمال في غرينلاند خلال فترة الصيف القصيرة للغاية وتزهر لأيام قليلة. للخشخاش أصناف كثيرة، ويستخرج من جوزة نبتة الخشخاش المنوم مادة الأفيون والهيروين والمورفين.

من أنواعه الواطنة في الوطن العربي

 

    المثبطات النفسية Psycholeptiques

إن التصنيف الفارمكوديناميكي الذي ذكرهDelay لمركبات هذه المجموعة من الأدوية الذي وضعت فيه المهدئات إلى جانب المنومات وبعض المثبطات العصبية ،يبرز بعض مظاهر القرابة الكيميائية بين هذه المركبات.

والحقيقة ،أن هذه التصنيفات الفارمكودينامية ليست مطلقة،فإذا كان من الممكن تمييز آلية تأثير كل فئة (مهدئات،منومات،مثبطات)،فإنه من الصعب تمييز استعمالات هذه الفئات إذا لم يتدخل عامل المقدار الدوائي.

فالغاردينال(مشتق باربيتوري)له تأثير مهدئ بمقدار خفيف وتأثير منوم بمقدار وسطي وتأثير مضاد للصرع بمقدار أكبر.

وكذلك يمكن أن نحصل على التأثير المهدئ بشكل عام،من احد منشأين،الأول يأتي من تأثير المنومات إذا مااستعملت بمقدار خفيف وفي بعض الأحيان من تأثير مضاد للاختلاج أومضادات الصرعAnti-convulsivants-Anti-epileptiques.

والثاني من تأثير مضادات الهيستامين،فمثلا أن المركب الفينيرغان Phenerganيتمتع بخواص رئيسية مضلدة للهيستامين ويتمتع أيضا بخواص ثانوية مهدئة ومسكنة.

أما التصنيف الذي سنتبعه في دراسة المثبطات النفسية فسيكون كمايلي:

1-المنومات،المهدئات،مضادات الصرع      

Hyponotiques,Tranquillisants,Antiepileptiques.

وتشتمل على الزمر الكيميائية التالية:

  • الأغوال
  • الكلورال ومشتقاته
  • الأوريتان ومشتقاته
  • البوليدات
  • الباريتورات
  • الهيدانتوئينات ومشابهاتها البنيوية
  • مركبات مختلفة
  • مشتقات نواة الآزبين والدي آزبين

2-المثبطات العصبيةNeuroleptiquesوتشتمل على :

  • مشتقات الفينوتيازين:

_ذات سلسلة جانبية ألكيلية آمينية

_ذات سلسلة جانبية بيبيرازينية

  • مشتقات البورتيروفينون.

                       الأغوالAlcools

العلاقة بين البنية والتأثير:     

إن الخواص المنومة للغول (العادي) إذا أخذ بمقدار كبير ،معروفة منذ القدم ،وليس من المستغرب أن تجرى دراسة منهجية للأغوال ومشتقاتها واختيار المناسب منها لاستعمالها في المداواة.إن دراسة العلاقة بين البنية الكيميائية والتأثير الدوائي بدأت أولا في فصيلة الأغوال.فلقد لاحظ Richardson  إن التأثير المنوم للأغوال يزداد بازدياد الوزن الجزيئي ابتداء من الإيتانول وحتى الأوكتانول ،ثم يتناقص هذا التأثير مع ازدياد الوزن الوزن الجزيئي ،وقد لاحظ أيضا أن هذه الفعالية تختلف بين الأغوال المتماكبة فتتناقص من الأغوال الثالثية إلى الأغوال الأولية.

للحصول على غول أو مشتق غولي ذي فعالية منومة جيدة يجب أن يتميز هذا الغول:

_بسلسلة فحمية مؤلفة من 4-10 فحوم.

_أن تكون السلسلة الفحمية متشعبة.

_أن تحتوي السلسلة الفحمية على روابط غير مشبعة.

_أن تحتوي السلسلة الفحمية على ذرات هالوجينية.

أهم المركبات المستعملة:

Dormison

 

 

الكلورال ومشتقاتهCloral Et Derives

الكلورال CCl3 –CHO  

وهو الألدهيد الايتيلي مثلث الكلور وله نوعان:الكلورال المائي والكلورال اللامائي.

الاستحصال:

يستحصل بتأثير غاز الكلور في الغول الايتيلي المطلق.

الكلورال الطبي هو الكلورال المائي،ويستحصل عليه بمزج جزئ من الكلورال اللامائي مع جزئ من الماء فيتبلور الكلورال المائي بالتبريد:

   (Hydrate de Chloral)

الصفات:

الكلورال الطبي هو عبارة عن بلورات شفافة رائحتها مخرشة ،طعمها مر وكاو،تنحل في الماء والمذيبات العضوية.

إذاعولج الكلورال الطبي بحمض الكبريت الطبي ،فإنه يتمتع ويتحول إلى كلوررال لامائي بشكل سائل زيتي يتجمع على السطح .وإذاعولج محلوله مع القلويات فإنه يتحول إلى كلوروفوررم ونملات القلوي،(يستخدم هذا التفاعل في المعايرة).

                                   HCOONa+H2o+CCl3H                         NaOH+ CCl4-CH(OH)2

يتمتع الكلورال بخواص مرجعة فيعطي تفاعلات الإرجاع للألدهيدات.

الاستعمال:يستعمل منوما ومهدئا في حالة أرق العصبيين والغوليين والمدمنين على المورفين.المقدار المنوم هو0,5 غ للبالغين .ويستعمل محلوله 5% حقنا مضادا للانسمام بالستركنين.يسبب أعراض عدم تحمل في مستوى المعدة لهذا ينصح بالإكثار من شرب الماء بعد تناول الجرعة.يحذر من إعطائه إلى مرضى الكبد والكلية والقلب.

مشتقات الكلورال:

الدورميول: Dormiol  

يتفاعل الكلورال بشكله المائي مع الأغوال أو مشتقاتها ويكون مشتقات نصف سيتاليةHemicetal.

يستحصل على الدورميول من معالجة الكلورال مع هيدرات الأميلين .

الدورميول سائل زيتي عديم اللون ،رائحته كافورية،لاينحل في الماء البارد،ينحل في الغول والإيتر.

يستعمل منوما بمقدار(0,5 -2)غ يوميا.

الكلورالوز:Chloralose

يستحصل على الكلورالوز (مزيج من ألفا وبيتا)لدى معالجة الغلوكوز مع الكلورال اللامائي ،ويتم فصلها بالانحلال في الماء ،حيث ينحل ألفا أكثر من بيتا والكلورالوز الطبي هو(ألفا):

الصفات:

بلورات عديمة الرائحة ،مرة الطعم ،قليلة الانحلال في الماء تزداد درجة انحلالها بالحرارة ومحاليلها لاتتمتع بخواص مرجعة ،تنحل في الإيتر والغول.

الاستعمال:

يستعمل منوما في حالة الأرق والصرع ويعطى بمقدار 0,3غ باليوم قبل النوم.يوجد مشتقات آخرى للكلورال ناتجة عن انضمام الكلورال مع مركبات تتمتع هي نفسها بخواص دوائية مثل المركبات المسكنة للألم.ومن أهم هذه المشتقات:

Mecloraluree Heraldium،Cloracetadol،Hypnal،Carbocharol

 

الأوريتانات:URETHANNES

هي إيسترات لحمض الكارباميك  Ac.Carbamiqueوتدعى أيضا كاربامات الأغوال نسبة للأغوال المشتقة منها.وهي:البولة،حمض الكارباميك،حمض الفحم،الأوريتان،مشتق أوريتاني.

 

               بولة                                الاوريتان

 

 حمض الفحم                                      حمض الكارباميك

لايوجد حمض الكارباميك بحالة حرة إنما بشكل كاربامات النشادر.

الأوريتان:Urethane

صيغته:

 

هوكاربامات الإيتيل أوإيستر حمض الكارباميك الإيتيلي.وأطلق عليه قدييما عام (1884) اسم الأوريتان ولم يزل هذا الاسم مستعملا حتى الآن تمييزا له عن الأوريتانات الآخرى.

الاستحصال:

يستحصل بتأثير النشادر على فحمات الإيتيل،أو من تأثير الغول الإيتيلي على حمض الإيزوسيانيك.

الصفات:

مسحوق مبلور أبيض طعمه مر قليلا،عديم الرائحة،ينحل في الماء والغول ، يتميه بتأثير الحموض أو القلويات معطيا الغول الإيتيلي والنشادر وغاز الفحم.ففي وسط قلوي ينتشر النشادر ،وفي وسط حمضي ينتشر غاز الفحم.

الاستعمال:

يتمتع الأوريتان بخواص منومة حيث كان يستعمل بمقدار 3-4غ باليوم .أما الآن فقد ألغى استعماله كمنوم لأنه يؤدي إلى تغيير في الصيغة الدموية بشكل قد يكون خطرا(نقص في عدد الكريات البيض)وهو على مايبدو الوحيد من بين الأوريتانات الذي له هذه الخواص.

يستعمل أحيانا في الوقت الحاضر في معالجة بعض حالات ابيضاض الدم Leucemieتحت المراقبة الطبية.

مشتقات الأوريتان:

علاقة البنية بالتأثير:

للحصول على مشتقات ذات فعالية منومة أقوى، أجريت بعض التعديلات الكيميائية في بنية كاربامات الإيتيل وذلك في مستوى سلسسلة الغول المستخدم في أسترة حمض الكارباميك .أما التعديلات فهي:

_زيادة تشعبات السلسلة الفحمية.

_إدخال روابط غير مشبعة أوذرات هالوجينية في السلسلة الفحمية.

_استخدام أغوال ثانوية أوثالثية.

المركبات الرئيسية:

ميبروبامات:Meprobamate

التركيب:

مضاعف كاربامات ميتيل -2بروبيل -2بروبان دي أول-1،3.

الاستحصال:

يتم استحصال الميبروبامات بمرحلتين،الأولى يتم فيها استحصال الغول :ميتيل بروبيل بروبان دي أول، والثانية هي معالجة الغول الناتج حسب الطريقة العامة للحصول على مشتقات الأوريتان.

الصفات:

مسحوق مبلور أبيض ،عديم الرائحة ،مر الطعم ،قليل الانحلال في الماء ،ينحل في المحاليل العضوية.لايتخرب عند معالجته بالحموض أو القلويات الممدة.يعطي مع بلاماء حمض الخل في وسط محمض بحمض الكبريت مشتقات ثنائي الأستيل بالدرجة العادية من الحرارة ،يفضل وتفحص درجة انصهاره (123-126)م.

الاستعمال:

تستعمل المييبروبامات مهدئة ومنومة في حالات القلق والاضطرابات العصبية النفسية،وتعطى بمقدار1-2غ يوميا عن طريق الفم في بداية العلاج ،ثم ينقص المقدار بالتدريج .يزداد تأثيرها الدوائي بمشاركتها مع الباربيتورات.تستعمل أيضا مسكنة لألم تشنج العضلات.

تستعمل حاليا بعض مشتقات الميبروبامات التي تختلف عن بعضها باختلاف طبيعة الجذور المرتبطة بالبنية الأساسية.

ايتينامات Ethinamate

التركيب:كاربامات الايتينيل-1سيكلو هكزانول.

الاستحصال:

يستحصل على الايتينامات بمعالجة السيكلوهكزانول مع الاسيتيلين (تدعى هذه العملية بEthynylation أي إدخال جذر إيتينيل )ثم معالجة الغول الناتج.

الصفات:

بلورات بيضاء قليلة الانحلال في الماء،تنحل في الغول والإيتر والكلوروفورم والمحلول المائي المشبع ذو تفاعل خفيف الحموضة.

يكشف عن الرابطة الثلاثية بواسطة امتصاصها للبروم ويظهر ذلك بإزالة لون ماء البروم.يعطي محلولها الغولي راسبا أبيض مع محلول نترات الفضة ينحل بإضافة القلويات.

الاستعمال:

تستعمل مهدئة ومنومة بمقدار (0,5-1غ)يوميا عن طريق الفم.

البوليداتUREIDES

هي مركبات أميدية Amides مشتقة من البولة Ureeلهذا يطلق عليها اسم بوليد Ureides ويمكن تقسيمه إلى قسمين:

  • بوليدات ذات سلسلة مفتوحة Acycliques مثل مونوأسيتيل البولة ،ودي أسيتيل البولة.
  • بوليدات ذات سلسلة مغلقة Cyclique.

تنتج هذه المركبات من اتحاد البولة مع الحموض ثنائية الوظيفة الكاربوكسيلية ،فمع حمض الحماض Ac.Oxaliques نحصل على مركب Oxalyl uree أومع حمض الغليكوليك Ac.Glycolique نحصل على الهيدانتوئينHydantoine أو مع حمض المالونيكAc.Malonique نحصل على حمض الباربيتوريكAc.Barbiturique.

 

بوليد ذوسلسلة مفتوحة                                       بولة

 

حمض باربيتوريك                                                  هيدانتوئين

                            (بوليدات ذوسلسلة مغلقة)       

البوليدات ذات السلسلة المفتوحة:

إن وجود مجموعة البولة في بنية هذه السلسلة من المركبات يقوي الخواص المنومة والمهدئة .وكذلك فإن وجود الهالوجينات والروابط المضاعفة وكثرة التشعبات في السلسلة الجانبية يقوي هذه الخواص بنسبة كبيرة .

الاستحصال:

تستحصل البوليدات ذات السلسلة المفتوحة بمعالحة كلوروات الحموض أو بلاماءاتها مع البولة.سنقتصر على ذكر بعض المركبات التي نستخدمها في المداواة :

Bromural:منوم ومسكن(0,3-0,6غ/يوم)

Sedormide:35-0,7غ/يوم

Phennurone:مضادللصرع :لدى الأطفال بمقدار 0,5غ/يوم وللبالغين 2غ/يوم.

الباربيتوراتBARBITURIQUES

الباربيتوريات هي مشتقات لحمض الباربيتوريك الذي ينتج من انضمام مالونات الايتيل مع البولة بوجود غولات الصوديوم . إن المنومات من هذه الزمرة تتميز بوجود جذرين في الموضع رقم5 وفي بعض الأحيان بوجود جذر ألكيلي على الآزوت رقم(1) أوبوجود الكبريت بدلا من الأوكسجين على الفحم رقم (2).

لايتمتع حمض الباربيتوريك أو المالونيل اوره(Trihdroxyl-2,4,6Pyrimidine)بخواص منومة إنما مشتقاته المتبادلة في الموضع5،1،2.إن التركيب العام والجذور المتبادلة هي التي تحدد خواص المركب الباربيتوري من حيث تثبته في العضوية ،وتخربه وسرعة انطراحه .ولهذا فإن التأثير الفارماكولوجي يختلف من مركب إلى أخر سواء من حيث شدة التأثير المنوم أوالمخدر أم من حيث طبيعة التأثير فبعضها يتمتع بخواص مضادة للصرعAntiepileptique.

الاستحصال:

تنتج المشتقات الباربيتورية من تكاثف أحد إيسترات حمض المالونيك الذي يحمل الجذور المميزة للمركب الباربيتوري مع البولة في وسط غولي بوجود إيتيلات الصوديوم فيتكون مشتق باربيتوري صودي .

يذاب المشتق الباربيتوري الصودي الناتج في الماء ويحرر منه المركب الباربيتوري بإضافة حمض كلور الماء.

الصفات العامة للباربيتورات:         

الفيزيائية:هي بلورات أومساحيق بلورية عدمة اللون والرائحة،ذات طعم مر بشكل عام، إن لكل مركب باربيتوري درجة انصهار واضحة يمكن استعمالها في تعيين الذاتية.

الباربيتوريات مركبات قلية الانحلال في الماء،تنحل بدرجات متفاوتة في الغول والإيتر.يمكن تمييز الباربيتورات عن بعضها بواسطة طيف الامتصاص في الأشعة فوق البنفسجية حيث يملك بعضها طيف امتصاص وصفي.

الكيميائية:

  1. التفاعلات المشتركة:
  • الخاصية الحمضية:تعطي المحاليل المائية المشبعة للباربيتورات تفاعلا حمضيا ،ويعود ذلك لوجودها في حالة توازن بين بنية لاكتيم-لاكتام.يعطي المماكب لاكتيم أملاحا صودية ذوابة في الماء وتستعمل الباربيتوريات بشكلها الصودي في محاليل معدة للزرق.
  • تعطي محاليل الباربيتورات المائية المشبعة رواسب بيضاء مع أملاح المعادن الثقيلة مثل كلور الزئبق ،نترات الزئبق أونترات الفضة.
  • تتميه الباربيتوريات بوسط قلوي مركزوتعطي البولة وحمض المالونيك ،وتتميه البولة بدورها وتعطي فحمات القلوي وغاز النشادر.
  • تفاعل باري:تعطي محاليل الباربيتورات الغولية مع نترات الكوبالت والنشادر معقدا بلون بنفسجي .
  • تعطي الباربيتورات مع كبريتات النحاس في وسط البيريدين (كاشف زفيكرز)معقدات قليلة الانحلال يختلف لونها من مركب لآخر.
  • تتفاعل الباربيتورات مع الكزانتيدرول وتكون رواسب مبلورة ذات درجات انصهار تختلف من مركب لآخر.
  1. التفاعلات الخاصة:

تعود هذه التفاعلات الخاصة إلى وجود بعض الجذور المتبادلة في بنية المركب الباربيتوري.

  • تفاعلات الحلقة العطرية:يعطى المشتق الباربيتوري الذي يحوي حلقة عطرية مشتقات نترية على الحلقة العطرية،وهذه بدورها تعطي مشتقات أمينية عطرية حيث يمكن إجراء تفاعل الديأزة.(يستخدم هذا التفاعل للكشف عن الفينوباربيتال).
  • تفاعل جذر الالليل-CH2-CH=CH2:

يتأكسد هذا الجذر بوجود البروم في وسط حمض الكبريت ويعطي مشتقا سيتو ألدهيد-CH2-CO-CHO(نموذج ميتيل غليوكسال)هذه بدوره يعطي عند معالجته بالفينولات معقدات ذات ألوان مختلفة باختلاف المركب الفينولي.

  • تعطي الباربيتوريات التي تحوي في بنيتها البروم أو الكبريت تفاعل هذه المتبادلات بعد تحويلها إلى شوارد.

المعايرة:Dosage      

  1. مقياس الحموضة والقلويةAlcali-acidimetrie:
  • إذا كان المركب الباربيتوري حرا،فإنه يسلك سلوك الحموض الضعيفة وحيدة المعادل .لاتظهر هذه الحموضة بصورة كافية في وسط مائي ،أما إذا أذيب المركب الباربيتوري في وسط عضوي ذي خواص قلوية خفيفة كالدي ميتيل فورماميد،فإن هذا الوسط يقوم بتحريض الخاصة الحمضية بحيث يمكن معايرتها بمحلول عضوي قلوي معاير مثل ميتيلات الصوديوم أو الليثيوم بوجود مشعر الاليزارين أو أحمر الكينالدين.
  • إذا كان المركب الباربيتوري بشكل مشتق صودي فإنه يعايرفي محلوله الغولي المائي بحمض كلور الماء بوجود الهيليانتين.تسلك الباربيتورات الصودية هنا سلوك الأسس وحيدة المعادلMonobasique.
  1. مقياس الفضة:

يمكن معايرة الباربيتورات بمقياس الفضة ،وتسلك الباربيتورات هنا سلوك الحموض ثنائية المعادلDiacide.فإذا عولجت محاليلها الغولية بنترات الفضة المحلولة في البيريدين يتشكل مشتق ثنائي الفضة  وتتحرر شاردتان من H+ تعايران بمحلول الصود الغولي بوجود أزرق التيمول.

التأثير الفيزيولوجي للباربيتورات:                                   

تقوم الباربيتورات بتأثير مثبط للجملة العصبية المركزية ،وبشكل خاص على مركز النوم.يختلف التأثير حسب المركب المستعمل ومقداره ويمكن أن يتحول التأثير من حالة النعاس البسيط إلى حالة الإغماء والتسمم.

إن بعض المركبات مثل الفينوباربيتال تؤثر مضادة للاختلاجات،تؤثر الباربيتورات إذا استعملت بمقادير كبيرة وبشكل خاص عن طريق الحقن في الوريد تأثيرا مخدرا أومثبط لمركز التنفس وللقلب،ويختلف ذلك باختلاف بنية كل مركب.

إن أغلب المركبات الباربيتورية لاتتخرب بالجسم وتنطرح بشكل بطئ عن طريق الكلية،أما الباربيتورات المتبادلة على الآزوت أو التيوباربيتورات فإنها تتخرب بسرعة في الكبد ولهذا فإن تأثيرها سريع لكن قصير المدة.

إن الاستعمال الطويل لهذه المركبات يؤدي إلى اضطرابات هضمية،جلدية أونفسية(الاعتياد على الباربيتورات).

الاستعمال:

يمكن أن تصنف الباربيتورات حسب استعمالاتها الدوائية إلى ثلاثة أنواع:

1-باربيتورات مهدئة ومنومة:Sedatifs-Hypanotiques

يرتبط هذا التأثير بطبيعة الجذرين المتبادلين على الفحم(5)في الحلقة البيريميدية ويلاحظ التأثير الأعظمي :

_عندما يكون عدد فحوم الجذرين R1,R2 المرتبطين على الفحم (5)،معادلا إلى 6-7فحوم.

_عندماتحتوي هذه الجذور على روابط مضاعفة أوعلى ذرة بروم .إن ازدياد تشعبات سلسلة الجذرين R1,R2 يؤدي إلى تقوية التأثير المنوم ولكنه يصبح سريع الزوال.

يتراوح المقدار المنوم حسب المركب المستعمل من 0,05غ إلى 0,3غ ،ويبدأ التأثير بعد20-60 دقيقة من تناول الجرعة ويدوم مدة 4-8 ساعات(ترتبط هذه المدة بسرعة انطراح المركب).

2-باربيتورات مضادة للصرع:Antiepleptiques

يظهر هذا التأثير عند وجود حلقة عطرية على الفحم(5)كماهوالحال في الفينوباربيتال.عندماتعالج نوبات الصرع يصبح التأثير المنوم غير مرغوب فيه ولهذا يعطي المركب الباربيتوري بالمشاركة مع الأمفيتامين.

3-باربيتورات مخدرة:Anesthesiques

للحصول على تخدير سريع الزوال ،تستعمل التيوباربيتورات أو الباربيتورات المتبادلة على الآزوت.

المركبات الباربيتورية الرئيسية:

  1. باربيتورات لها جذور في الموضع(5)نفسها.

الباربيتال ويدعى فيرونال:Veronal

تركيبه:دي ايتيل مالونيل أوره أوحمض دي ايتيل باربيتوريك.

يستعمل كمنوم بمقدار 0,3-0,4غ باليوم للبالغين عن طريق الفم

اللوباربيتال:(Allobarbital(Dial.

تركيبه:دي الليل مالونيل أوره.

يعطى بمقدار (0,1-0,2)غ باليوم للبالغين عن طريق الفم.

  1. باربيتورات ذات جذور مختلفة في الموضع رقم(5):

بوتوباربيتال:Butobarbital(Soneyrl)

تركيبه:بوتيل ايتيل مالونيل أوره .

منوم ومهدئ يمتاز بسرعة تأثيره التي تدوم فترة متوسطة الزمن.يعطى عن طريق الفم بمقدار(0,05-0,1)غ باليوم للبالغين.

ميبوباربيتال:Mebubarbital(Nembutal)

تركيبه:حمض ميتيل بوتيل ايتيل باربيتوريك.

وهومنوم خفيف ذو تأثير قصير المدة ،يستعمل بمقدار(0,1)غ عن طريق الفم قبل التخدير في العمليات الجراحية.

سيكلوباربيتال:Cyclobarbital(Phandrome)

تركيبه:حمض ايتيل سيكلوهكزينيل باربيتوريك.

منوم بمقدار (0,10-0,2)غ باليوم.

هكزوباربيتالHexo barbital(Evipanبشكل ملح صودي):

يستعمل مخدرا عاما بمقدار(0,5-1)غ حقناعن طريق الوريد.

  1. باربيتورات تحمل حلقة عطرية في الموضع(5):

فينوباربيتال:Phenobarbital(Gardinalغاردينال)

تركيبه:حمض ايتيل فينيل باربيتوريك.

يستعمل مضادا للصرع بالمشاركة مع الأمفيتامين،ويعطى بمقدار وسطي (0,3)غ باليوم .يعطى في حالات التشنج الشديدة بشكل ملح صودي حقنا في العضل.

   .D    باربيتورات كبريتية:

بانتيوباربيتال:Penthiobarbital(penthotalNesdonal)

تركيبه:حمض ايتيل -5(ميتيل-1بوتيل)-5باربيتوريك.

يستعمل مخدرا عاما بمقدار (0,5-1)غ باليوم للبالغين،ويعطى حسب قدرة التحمل عند الفرد ويجب مراقبة التنفس باستمرار.

يستعمل محلوله5%حقنا بالوريد.

مشتقات الهيدانتوئينHYDANTOINES

وهي بوليدات دورية تنتج من اتحاد الحموض الغولية مع البولة،فإذا تكاثف حمض الغليكوليك مع البولة ،يتكون الهيدانتوئين الذي تتمتع بعض مشتقاته بخواص منومة.

المركب الرئيسي

دي فينيل هيدانتوئين:Diphenylhydantoine(Dihydan)

وهومسحوق أبيض ،عديم الطعم،قليل الانحلال في الماء والغول ،ينحل في الايتير والخلون.

يستعمل داخلا مضادا للصرع ويفضل على الفينوباربيتال،لأن تأثيره المنوم ضعيف .يعطى عن طريق الفم بمقدار(0,25-0,4)غ باليوم.يمكن استعمال مشتقه الصودي حقنا بالعضل بمقدار (0,5-0,6)غ/يوم.

يسبب استعماله الطويل بعض أعراض عدم تحمل (هضمية،جلدية،وعصبية)ولهذا يجب إنقاص المقدار المستعمل عند ظهور هذه الأعراض.

مشابهات الهيدانتوئين البنيوية المضادة للصرع

علاقة البنية بالتأثير:

بعد اكتشاف الدي فينيل هيدانتوئين واستعماله في المداواة مضادا للصرع ،لقد أجريت كثير من الدراسات المنهجية لمركبات تتشابه في بنيتها مع المركب السابق لاستقصاء تأثيرها المضاد للصرع،وذلك انطلاقا من تطبيق مفهوم أو قانون GRiMM في علاقة البنية بالتأثير .

فعند استبدال مجموعة-NH-في بنية الهيدانتوئين بالأوكسجين -O-أوبمجموعة –CH2-نحصل على مركبات لها التأثير الفارماكولوجي نفسه الذي يتمتع به الهيدانتوئين ومشتقاته.

مشتقات الأوكزاليدين دي أون

ترى ميتادونTrimethadione:

مسحوق أبيض ذو رائحة كافورية،ينحل في الماء والمذيبات العضوية.يستعمل في معالجة بعض أنواع نوبات الصرع بمقدار 1-2غ باليوم.يجب مراقبة الصيغة الدموية عند استعماله فترة طويلة.

مشتقات السوكسينميد:

فينوكسيميدPhenosuccimide (Milontin) (Lifene):

التركيب:N-ميتيل فينيل -3-سوكسينميد.

يستعمل مضادا للصرع بمقدار 2,5غ باليوم.

إيتوسوكسيميد:Ethosuccimide(Zarontin)

التركيب:إيتيل -3ميتيل -3سوكسينيميد.

يستعمل مضادا للصرع بمقدار 3غ باليوم ،وهو أقل سمية من المركب السابق.

 

مشتقات مختلفة

مركبات الغلوتاريميدGlutarimides

تعتبر من مشتقات البيبريدين دى اون Piperidine-dioneالتي تستحصل اعتبارا من حمض الغلوتاريك .

المركبات الرئيسية:

دوريدنDoridene(Gluthetimide):

التركيب:ايتيل -3فينيل-3بيبريدين دي أون-2،6.

الصفات:بلورات أو مسحوق أبيض ،لاينحل في الماء ،ينحل في المذيبات العضوية .ينصهر بدرجة 86-89.محاليله المائية المشبعة ذات تفاعل حامضي.

الاستعمال:

مهدئ بمقدار (0,12-0,22)غ،ومنوم بمقدار (0,5-1)مجزأة على دفعات عديدة باليوم.

تاليدوميد(Distaval) Thalidomide(Contergan)

التاليدوميد هو المسؤول عن أكبر مأساة علاجية في تاريخ الطب ،فلقد استعمل مهدئا وأعطى نتائج جيدة في هذا المجال .ولكن لدى استعماله من قبل النساء الحوامل أدى إلى مايسمى بالضخامة الجنينية Monstruosites foetales أو Teratogenese الذي يترجم بتشوه بعض أعضاء الجنين أوبغيابها بشكل كامل ،وأدى ذلك إلى ولادة آلاف عديدة من الأطفال المشوهين.ولذلك فقد صدر قانون بتحريم بيع أي مركب دوائي قبل أن تجرى على هذا المركب تجارب فارماكولوجية خاصة وعلى ثلاثة أنواع مختلفة من حيوانات المخبر لاستقصاء تأثير المركب على الأجنة.

الازبين ومشتقاته AZEPINE ET DERIVES

1-مشتقاته الازبين ثنائي البنزينDibenzoazepines

علاقة البنية بالتأثير:

لقد أدخلت مشتقات الدي بنزو آزبين في العلاج كأدوية مهدئة Tranquilisantأو مسكنةSedatifs أومثبطة بشكل عامDepresif .وكان ذلك بعدتطور مفهوم مبدأالعلاقة بين البنية الكيميائية والتأثير الدوائي وبشكل خاص مفهوم الايزوستيرية في الكيمياء الصيدلية.فنرى مثلا أن ذرة الكبريت تحتل تقريبا حجم مجموعةCH=CH– نفسه في الفراغ ،فإذا استبدل الكبريت الموجود في نواة الفينوتيازين مع مجموعة الايتيلين –CH=CH-لتنتج لدينا نواة الدي بنزو آزبين ،ولهذا يقال أن نواة الفينوتيازين هي الإيزوستير لنواة الدي بنزوآزبين.

من ناحية نظرية فإن هذه الايزوستيرات (المتبادلة على ذرة الآزوت هنا)يجب أن تعطي خواص فارماكودينامية متشابهة ،وهذا ماأكدته التجارب العلمية .

وقد وجد أن مشتقات الدي بنزو آزبين التي تحمل السلسلة الجانبية نفسها لمشتقات الفينوتيازين المضادة للهيستامين والمهدئة تتمتع بتأثير فارمكودينامي مشابه وذلك فيمايتعلق بالجملة العصبية.

وعندما تشبع الرابطة الايتيلينية –CH=CH-في الدي بنزو آزبين بالهيدروجين ،فإن المشتق الناتج لايعتبرمن ايزوستيرات الفينوتيازين ،وينتج من ذلك (بشكل نظري )أن خواصه الفارمكودينامية مختلفة وهذا ماأكدته التجارب.فقد وجد فعلا أن تأثير هذه المشتقات هو العكس تماما ،أي أنها مضادات الاكتئاب.

الاستحصال:ابتداء من نواة الدي بنزو آزبين ابتداء من الدي نتروثنائي البنزيل.

المركبات الرئيسية:

كاربامازبينCarbamazepine(Tegretol):

يستحصل عليه بتأثير الفوسجين ثم النشادر على نواة الدي بنزو آزبين.

يتميز الكاربامازبين بتأثيره المضاد للاختلاج Anticunvulsiveوالمسكن لألم العصب ثلاثي التوأمTrijumeau.يستعمل في معالجة بعض أنواع الصرع بمقدار 0,4-0,8غ بال24ساعة عن طريق الفم.

أوبيبرامول:Opipromol(Insidan)

مهدئ في حالات القلقAnxiete والتوتر النفسي ،ينظم القدرة على النوم وينشط الأمزجة المرهقةHumeur deprimee.

يحظر استعمال هذا المركب مع مركبات I.M.A.O. (مثبطات خميرة المونو أمينو أوكسيداز).يعطى بمقدار 100-250ملغ باليوم للبالغين عن طريق الفم.

2-مشتقات البنزو دي آزبين:Benzo diazepine

لقد أدخلت مشتقات البنزودي آزبين في المداواة بإدخال الليبريوم والفاليوم عام1959 ثم ظهرت بعد ذلك مركبات عديدة من هذه السلسلة.

المركبات الرئيسية:

Chlordiazepoxide(Librium), Diazepam(Valium), Nitrazepam(Mogadon)

 

 

الصفات الفيزيائية:

الكلورديازيبوكسيد الأساس والديازيبام والنترازيبام عبارة عن مساحيق مبلورة بلون أبيض أوأبيض مصفر،قليلة الانحلال في الماء.تمتص الأشعة فوق البنفسجية .أماكلوريدات الكلور ديازيبوكسيد (ليبريوم)فهي بلورات بيضاء تنحل بكثرة في الماء.

الكيميائية:

  • إن وجود مجموعة ميتيل أمينو في بنية الكلور ديازيبوكسيد تجعل منه جسم قلوي التفاعل أما الديازيبام فإن قلويته خفيفة نسبيا ،ولكن النترازيبام يتمتع بخواص حمضية خفيفة تنتج عن وجود وظيفة لاكتامية غير متبادلة في بنيته.
  • الإماهة :يتميه الكلورديازيبوكسيد ويفقد مجوعة ميتيل أمينو بسهولة وإن نواة البنزوديازبين غير المتبادلة على الآزوت (1)تعطي في الوسط القلوي فلورة خاصة كماهوالحال بالنسبة للنيترازيبام.

أما بالإماهة القوية (حمض كلور الماء بدرجة 100م)فتتخرب نواة الديازبين وتتحرر الوظيفة الآمينية العطرية التي تعطي تفاعل الديأزة،فإذا عولج المشتق الدي أزوئي معمحلول نافتول بيتا يتكون راسب أحمر.

الاستعمال:

الكلورديازيبوكسيد-ديازيبام

يستعمل كل من هذين المركبين لأجل :

  • تأثيرهما المهدئ النفسي Psychosedativeوالمضاد للقلق Anxiolytique،تعطى بمقدار (5-20)ملغ باليوم عن طريق الفم ،ويمكن أن يصل المقدار حتى 50ملغ في فرط الانفعال النفسيHyper emotivite لدى المرضى العصبيين.
  • تأثيرهما المضاد لتشنج العضلات ،وتعطى بمقدار 20ملغ باليوم .يجب أخذ الحذر ،عند استعمالها ،من تناول الكحول.

النترازيبام:

يتميز هذا المركب عن المركبات السابقة بتأثيره المنوم ،فهويحافظ ويحمي الألية الطبيعية للنوم ضد الاضطرابات والانفعالات النفسية والعاطفية.يعطى بمقدار 5ملغ باليوم عن طريق الفم قبل النوم.

يسبب في بعض الأحيان بعض التأثيرات الجانبية ،وينصح عند استعماله بعدم تناول المشروبات الكحولية.

المثبطات العصبيةNeuroleptiques

تشمل هذه الزمرة المشتقات التالية :

  • مشتقات الفينوتيازين – ذات سلسلة جانبية ألكيلية أمينية.

ذات سلسلة جانبية تحتوي على الببيبيرازين.

  • مشتقات البوتيروفينونButyrophenones

 

  1. مشتقات الفينوتيازين

علاقة البنية بالتأثير:

برزت العلاقة بين مضادات الهيستامين والمثبطات العصبية من خلال الدراسة الأولية لمضادات الهيستامين التي أبدت فعالية منومة جيدة ،وقد اعتبرت هذه الفعالية في أول الأمر كأنها من الأعراض الثانوية إلى جانب التأثير الرئيسي المضاد للهيستامين.ثم أظهر أنه من الممكن الاستفادة من هذه الفعالية الثانوية وتطويرها من خلال إجراء التعديلات الكيميائية في بنية مشتقات الفينوتيازين مضادات الهيستامين.

وبنتيجة الدراسة وجد أن المثبطات العصبية تتميز ب:

1- ىوجود سلسلة جانبية أمينية من نوع غاما –دي ميتيل أمينو بروبيل(أي وجود ثلاثة فحوم بين آزوت حلقة الفينوتيازين وآزوت السلسلة)،وفي أغلب الأحيان تكون مجموعة الدي ميتيل أمين موجودة في بنية حلقة  غير متجانسة كالبيبيرازين أو البيبيريدين.

2-وجود جذر متبادل على نواة الفينوتيازين في الموضع رقم(3).

الكلوربرومازين:Chlorpromazine(Largactil)

الصفات الفيزيائية:كلوريدات الكلوربرومازين عبارة عن مسحوق مبلور أبيض ،مرالطعم ينحل في الماء والغول والكلوروفورم ولاينحل في الإيتر .يتخرب بتأثير النور ويتلون باللون الوردي.

الكيميائية:تعطي مشتقات الفينوتيازين بشكل عام التفاعلات التالية:

1-تفاعل نواة الفينوتيازين:تتأكسد نواة الفينوتيازين وتعطي مركبات مختلفة حسب قوة العامل المؤكسد ،فيتكون بالتتابع هيدروكسي فينوتيازين ،فينوتيازون(كينون-ايمين)ثم تيونول ذو اللون الأحمر.فإذا أذيب مركب الفينوتيازين في حمض الكبريت يتشكل لون أصفر محمر وعند إضافة قليل من ثاني كرومات البوتاس يتحول اللون إلى الأحمر.وإذا أضيف إلى المحلول المائي للمركب  قليل من حمض الآزوت يتلون اللون إلى الأحمر وإذا أضيف إلى المحلول المائي للمركب قليل من حمض الآزوت يتلون السائل باللون وإذا سخن المزيج فيتشكل راسب أحمر.

2-تفاعل السلسلة الأمينية:تعطي مشتقات الفينوتيازين ذات السلسلة الأمينية الألكيلية راسبا مبلورا مع حمض المر ،ويستفاد من درجة انصهاره في تعيين ذاتية المركب المفحوص.

3- الإماهة Hydrolyse:

تتميه مشتقات الفينوتيازين بتأثير الحموض ،وتعطي نواة الفينوتيازين والسلسلة الجانبية.

المعايرة:        

تعاير أملاح مشتقات الفينوتيازين بشكل عام في وسط لامائيNon-acqueus .تسلك كلوريدات الكلوربرومازين سلوك الأسس وحيدة المعادل (لايبدي آزوت نواة الفينوتيازين خواصا قلوية في هذه المعايرة).

الاستعمال:

يعتبرالكلوربرومازين المركب الرئيسي من زمرة المثبطات العصبيةneuroleptique .يستعمل في طب الأمراض النفسية Psychiatrieمسكنا في العصابات Psychosesوالتشنجات المختلفة.

يستعمل أيضا في الجراحة لتحضير التخدير وللوقاية من الصدمات الجراحية.

يعطى بمقدار (25-150)ملغ يوميا بطريق الفم أو الحقن بالعضل أوبشكل تحاميل.يمكن أن يسبب أحيانا أعراضا تحسسية لدى المعالجين به.

اليميمازين:Alimemazine(Thralene)

يستعمل بشكل ملح طرطرات.

يتمتع هذا المركب بخواص مثبطة للأعصاب ،مضادة للهيستامين ومضادة للسعال.يستعمل بمقدار(10-50)ملغ يوميا بطريق الفم أوحقنا بالعضل أوبشكل تحاميل.

2-سلسلة الببيبرازين

ترتبط نواة الفينوتياوين مع سلسلة جانبية تحوي نواة الببيبرازين ،وتتميز مركبات هذه السلسلة بالتأثيرات الفارمكولوجية التالية:

  1. تأثيرات مثبطة للأعصاب يتغلب فيها التأثير المضاد للشعور بالقلق >
  2. تأثير قوي مضاد للقئ >
  • إن التأثيرات الجانبية كالنعاس وهبوط الضغط التي تسببها مشتقات الفينوتيازين بشكل عام تكون في مركبات هذه السلسلة خفيفة.

2-مشتقات البوتيروفينونButyrophenones

البوتيروفينون هو القرين Homologueالأعلى للأسيتوأمينوفين الذي استعمل سابقا من أجل خواصه المنومة وقد أدخلت حديثا بعض مشتقاته في المداواة مثل:

الهالوبيردول:Haloperidol

مسحوق أبيض مصفر ،أوعديمة اللون والطعم،لاينحل في الماء قليل الانحلال في الغول والكلوروفورم .

يتميز بتأثير مثبط للأعصاب قوي جدا في حالات الاضطرابات النفسية الحادة والعصابات ويعطى بمقدار (1-5)ملغ بال24ساعة عن طريق الفم.

الأعشاب المهدئة :

عشبة القديس يوحنا:

تفيد هذه العشبة بشكل كبير ومميز في تهدئة الأعصاب وتزيل الكآبة لدى الشخص ،ويوصى بشرب شاي محضر من هذه العشبة.

الهندباء:

شرب مغلي الهندباء يعمل على تهدئة الأعصاب وتغيير طبيعة المزاج،وتستخدم بمعدل 3أكواب يوميا.

الخزام:

يلعب عطر هذه العشلة دور كبير ،إذ أنه يعمل على راحة الأعصاب،وذلك عن طريق وضع القليل من عطر هذه العشبة في حوض الاستحمام والاسترخاء فيها.

البنفسج:

عمل حمام عشبي للقدمين في المساء من ورق البنفسج العطري لمدة نصف ساعة يفيد في راحة الأعصاب.

البستج:

مضغ البستج يفيد في عملية إرخاء الأعصاب

الناردين:

تناول كوب من مغلي الناردين 3مرات في اليوم يعمل على مقاومة الانفعالات العصبية.

بذور الرشاد:

تناول ملعقة واحدة من بذور الرشاد تعمل على تهدئة الأعصاب.

لسان الحمل السناني:

شرب 3 أكواب من منقوع ورق لسان الحمل السناني يعمل على تهدئة الأعصاب.

الأعشاب مهدئة تساعد على النوم:

البابونج:وهو من الأعشاب التي تساعد على النوم بسبب خصائصه المهدئة  للأعصاب عن طريق شري فنجان من البابونج المركز في المساء.

الترنجان:lemon Balm))والمعروف أيضا باسم المليسيا من الأعشاب المهدئة والتي تساعد على النوم،بسبب التركيبات الكيميائية التي تحتوي عليها واالمعروفة بالتربينات،لذا يتصح بتناول المليسا عن طريق إضافة 3-4 ملاعق من المليسا الجافة إلى كل كوب من الماء المغلي ،وتناوله قبل النوم.

زهرة الآلام:

تستخدم زهرة الألام الجافة أو الطازجة بنجاح متذ قرون لعلاج التوتر العصبي والقلق و الأرق.

النعناع البري:

يحتوي النعناع البري على مواد كيميائية مشابهة للمواد المهدئة الموجودة في الناردين ،ولاينتمي لعائلة النعناع وطعمه ألذ من الناردين،ويمكن شرب كوب من النعناع البري قبل الذهاب للنوم ب45 دقيقة

قرن الغزال، وهي تكافح الأرق تدريجاً، من خلال تأثيرها البطيء على الأعصاب، ما يجــعل النوم يأتي بسهولة وفي شكل مريح، كما تجعل الشخص يستيقظ وهو نشيط عقلياً وجسمياً

زهرة البرتقال: ليست ثمار البرتقال هي النافعة، بل إن أزهاره نافعة، إذ تملك خواص منومة ومهدئة للجهاز العصبي ومضادة للتشنجات، وأفضل أنواع زهره البرتقال النارنج عندما تكون على شكل براعم

 زنبق الوادي: وهو نوع من الزهور الجميلة ذات الشذى المنوم الى درجة أن الذين يجمعونها قد يصابون بخدر عميق. لذا، ينصح بعد وضعها في غرف النوم وغرف المرضى. وتصنع من زهور زنبق الوادي «الكولونيا» أو ماء الزينة الفرنسي.

شقائق النعمان: الذي يعرفه المزارعون جيداً، إذ يشاهد بكثرة في حقول القمح. وتعتبر أزهار شقائق النعمان من أهم المنومات الطبيعية خصوصاً للأطفال والمتقدمين في السن، وتساعد الأزهار في خفض التوتر العصبي، وعلاج الأرق، والهيجان، وداء الربو، والسعال. وكـثيراً ما توصف شقائق النعمان لاضطرابات النوم الناتجة عن الالتهابات القصبية المزمنة.

 الصفصاف الأبيض، وهو يتمتع بخواص منومة معروفة منذ العصور القديمة، وإذا علمنا بأن عقار الأسبرين الذي يملك شهرة ذائعة الصيت يستحضر من الصفصاف، فإننا ندرك كم هو مفيد في التغلب على حالات الأرق الناتجة عن الالام ( اكليل المروج او الصفصاف الابيض )

حشيشة القطة (الفالاريان)، وهي نبات معروف في أكثر بلدان العالم، لها رائحة خاصة تجذب القطط من هنا أتت التسمية. وتستعمل هذه الحشيشة كمنوم، ومهدئ للأعصاب، ومزيل للآلام ذات المنشأ العصبي. ويوصى بحشيشة القطة للشبان الذين يعانون من الأرق، والعصبية، وخفقان القلب ذات المنشأ النفسي

بقلة الضب، وأول من أشار إلى فوائد هذه النبتة الأطباء العرب الذين لاحظوا أنها تحتوي على خواص مهمة من شأنها تسهيل عملية النوم. وينصح باستعمال بقلة الضب في حالات الأرق الناتج عن القلق، لأنها تملك خصائص مهدئة للجهاز العصبي. كما تفيد هذه النبتة في تسيير عملية الهضم، وغني عن التعريف حالات الأرق الناتجة عن التخمة، من هنا ينصح ببقلة الضب لأنها تصيب هدفين بحجر واحد

الزيزفون، وهو شجرة تزيينية حلوة، تنمو برياً، وتستنبت في الحدائق، وهي معروفة جداً. وتملك أزهار الزيزفون رائحة نفاذة إلى جانب خصائصها المنومة، والمهدئة للأعصاب، والمسكنة للآلام.
إن الارق هو الذي يدفع كثيرين إلى تناول العقاقير المنومة، وبالتالي اعتمادهم عليها كحل وحيد في حل مشكلة الأرق.

النباتات المضادة للصرع:

الحمص: شرب ماء سلق الحمّص بعد عشر دقائق من السلق.

الزعرور: غلي أزهار الزعرور لمدّة ربع ساعة وتناوله مرتين في اليوم مرة بعد الإفطار ومرّة بعد العشاء.

الحرمل: نغلي 200 غرام من الحرمل في لتر واحد من الماء لمدة ربع ساعة ومن ثم تناوله مرّة يومياً على الريق قبل الإفطار لمدّة شهر.

القرنفل: نأخذ ملعقة من القرنفل المطحون الناعم حيث له فائدة كبيرة في علاج مرض الصرع.

أزهار البنفسج: ننقع أزهار البنفسج في ماء مغلي لمدة ربع ساعة ونتناوله ثلاث مرّات يومياً.

أزهار البرتقال: نغلي أوراق البرتقال لمدة عشر دقائق ونتناوله ثلاث مرات يومياً.

عصير التفاح : يساعد التفاح في حماية المصابين من نوبات الصرع والتقليل منها ويشرب منه ثلاث مرات يومياً لمدة أسبوع.

التين: يساهم التين في علاج الصرع ويحمي من نوبات التشنّج سواءً تمّ تناوله طازجاً أو مجفّفاً ويساعد على الشفاء منه.

الكافور: نضع الكافور في وعاء لغليه ومن ثم استنشاقه مع إغماض العينين؛ لأنّه يؤثر على تهيّج العينين، وهو يساعد في التقليل من حالات الصرع.

البصل: يعتبر البصل من أهمّ النباتات المضادّة والمطهّرة للأمراض، ويحتوي البصل على مضادّات حيويّة مهدّئة للجهاز العصبيّ، ويستخدم مرتين في الصباح والمساء للتخلّص من الصرع وعدم الإصابة به مرّة أخرى.

زيت البندق: يمكن تناول ملعقتين من زيت البندق مرتين في اليوم بعد كل وجبة.

 

 

 

 

                                                                                                                   

أهم المراجع العلمية:

-A.LESPAGNOL-Chimie des Medicaments ,Tomes I,II et III.1974-1975,E.M.D.E,Paris.

-MOREAU-Cours de Pharmacie Chimique,Centre de Documentation Universitaire,Paris.

-BURGER-Medicinal Chemistry,3e edition 1970,Wiley Interscience,New York.

-LECHAT-Abrege de Pharmacologie Medicales ,1973,Masson,ed.

-LEBEAU et M.JANOT –Traite de pharmacie Chimique,VolumesII,III,IVetV,4e edition,1955-1965,Mason,ed.

-H.AUTERHOFF-Lehrbuch der pharmazeutischen Chemie.9.Auflage,1978,W.V.G,Stuttgart

-G.VALETE-Precis de Pharmacodynamie,3e edtion ,1972,Masson,ed.

-H.P.KAUFMAN-Medicaments de Synthese,Office International de Librarie,Bruxelles.

-Pharmacopee Francais ,8e edi.1965,9e ed.1972.

-International Pharmacopeia -2e ed.1967.

-The National Formulary,14e.ed.,XIV 1975.

-L.VELLUZ,Medicaments Organiques de Synthase Volumes I,II,III 1969-1971,Mason,ed.

-Phrmacopee Uropeene,1971.

-U.S.pharmacopia,XIX.1975.

 

جميع الحقوق محفوظة لجامعة الحواش الخاصة http://hpu.edu.sy

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *