السيلدينافيل في معالجة نقص السائل الأمينوسي مجهول السبب

 

السيلدينافيل في معالجة نقص السائل الأمينوسي مجهول السبب

Sildenafil Therapy For Oligohydramnios

 

*مقدمة : السائل الأمينوسي Amniotic fluid :

*السائل الأمنيوسي هو جزء من نظام دعم حياة الجنين حيث يؤثر على :   عملية تطور الجنين و نمو أعضائه بشكل جيد و متزن ومتناسق.   منع التصاق الجنين بالأمينون .   المحافظة على درجة حرارة ثابتة لحماية الجنين من التغيرات المفاجئة في درجات الحرارة .   حماية الجنين من الجفاف إذ يشكل وسط مناسب و ثابت للتطور الجنيني.   حماية الجنين من الصدمات الميكانيكية التي يتعرض لها من قبل الأم نتيجة بعض الأعمال المجهدة .   السماح للجنين بحرية الحركة .   المساعدة في تطوير الجهاز الداعم للجنين .

*يتغير تركيب السائل الامينوسي باستمرار خلال الحمل .يشكل الماء القسم الأكبر من تكوينه , حيث تصل نسبته الى 97% .يضم أيضا شوارد مختلفة مثل الكلور , الحديد , الكالسيوم , الصوديوم و البيكربونات , بالإضافة إلى بروتينات مختلفة و مواد دسمة كالكوليسترول , الغليسيريدات و المواد الفوسفوليبيدية .كما يحوي العديد من الهرمونات كهرمونات الغدة النخامية , هرمونات الغدة الكظرية , البنكرياس و المشيمة .و نسب من البولة و حمض البول و الكرياتين و الغلوكوز .*يتم إنتاج السائل الأمنيوسي بعد فترة وجيزة من تشكل الكيس الأمنيوسي بعد حوالي 12 يومًا من الحمل.*تختلف مصادر السائل الأمينوسي حسب العمر الحملي , ففي النصف الاول يقوم الغشاء الأمينوسي amniotic membrane  بإفراز كمية من السائل , كما يساهم في تشكيله الرشح الغشائي لدم الأم عبر المشيمة و البول الجنيني و الرشح عبر طبقات جلد الجنين .يبلغ متوسط افراز السائل الأمينوسي في النصف الاول من الحمل حوالي 300-400 مل يومياً .أما النصف الثاني للحمل يشكل البول الجنيني المصدر الرئيسي للسائل الأمينوسي الذي تصل كميته الى نصف ليتر يومياً.*يتجدد السائل الأمينوسي باستمرار في الثلث الأخير من الحمل بمعدل مرة كل 3 ساعات , و يتم التجديد عبر الطرق التالية :1) الأغشية الجنينية الملحقة amnio-chorionic membrane حتى الطبقة الساقطة للأم ثم الى الدوران الدموي للأم .2) ابتلاعه من قبل الجنين عن طريق الفم و التنفس وذلك تحت الاشراف العصبي , و من ثم يأخذ طريقه الى الدوران الدموي الجنيني فالمشيمة فالدوران الدموي للأم .*في بعض الحالات ، قد يكون السائل الأمنيوسي منخفضًا جدًا أو مرتفعًا جدًا , إذا كان قياس السائل الأمنيوسي منخفضًا جدًا ، فسيتم تسميته بـ oligohydramnios , أما إذا كان قياس السائل الأمنيوسي مرتفعًا جدًا ، فسيُطلق عليه polyhydramnios

 

*نقص السائل الأمينوسي Oligohydramnios :

*نقص السائل الأمينوسي هو شرط وجود كمية قليلة جدا من السائل الأمنيوسي.* تشخيص نقص في السائل الامينوسي :يمكن للأطباء قياس كمية السائل من خلال عدة طرق مختلفة ، الطريقة الأكثر شيوعاً هي من خلال تقييم مؤشر السائل الأمنيوسي (AFI) أو قياسات الجيب العميق.إذا أظهر مؤشر AFI وجود مستوى سائل أقل من 5 سنتيمترات (أو أقل من 5%) ، أو غياب جيب السائل 2-3 سم في العمق ، أو حجم سائل يقل عن 500 مل في الأسبوع 32-36 من الحمل , فسيتم تشخيص نقص سائل أمينوسي .*تقدر نسبة النساء المصابات بنقص السائل الأمينوسي حوالي 8% , و نسبة النساء المشخص لهن هي فقط 4% .*يمكن أن تعاني النساء من نقص السائل الأمينوسي في أي وقت من الحمل ، ولكن يرتفع معدل حدوث هذا النقص خلال الأشهر الثلاثة الأخيرة , لأن السوائل يمكن أن تنخفض بمقدار النصف عندما تصل إلى 42 أسبوعًا من الحمل (الحمل المديد).*يمكن أن يسبب oligohydramnios مضاعفات عند حوالي 12% من حالات الحمل التي تتجاوز 41 أسبوعا , أو يسبب ولادات مبكرة .*أسباب نقص السائل الامينوسي:   عيوب خلقية .    مشاكل في تطور الكلى و المسالك البولية أو انسداد الحالبين التي يمكن أن تسبب نقص إنتاج البول ، مما يؤدي إلى مستويات منخفضة من السائل الذي يحيط بالجنين.   نقص التروية الدموية للرحم حيث لا توفر المشيمة ما يكفي من الدم والمغذيات للطفل ، فقد يتوقف الطفل عن إعادة طرح السوائل.   تمزق أغشية المشيمة المبكر مع تسرب السائل الامينوسي .   تأخر موعد الولادة (أكثر من 42 أسبوعاً)  أو ما يعرف بالحمل المديد و الذي يترافق مع مستويات منخفضة من السائل الأمينوسي ، والتي يمكن أن تكون نتيجة لانخفاض وظيفة المشيمة.   مضاعفات لدى الأم: عوامل مثل الجفاف الأمومي وارتفاع ضغط الدم وتسمم الحمل والسكري ونقص الأكسجين المزمن يمكن أن يكون لها تأثير على مستويات السائل الأمنيوسي.   قد يتأثر بعدم شرب كمية كافية من  الماء لكن يعود للوضع لطبيعي عند التعويض .لكن  قد يحصل نقص السائل الامينوسي دون هذه الاسباب , ويسمى نقص السائل الأمينوسي مجهول السبب , و يرجح أنه متبوع بقصور المشيمة المتأخر الذي يتعلق بعدة عوامل هي : زيادة في preoxynitrite, الترومبوكسان و الاندوتيللين 1، وانخفاض البروستاسيكلين و NO .*مخاطر انخفاض السائل الأمنيوسي : يمثل مستوى السائل الامينوسي مقياسأ لرفاهية الجنين داخل الرحم فكلما كان مستواه مثاليأ  كلما توفرت للجنين مساحة أكبر للحركة و النمو.عند اكتشاف oligohydramnios في النصف الأول من الحمل ، يمكن أن تكون المضاعفات أكثر خطورة وتشمل:1-  ضغط أعضاء الجنين مما أدى إلى عيوب خلقية.2-  زيادة فرصة الإجهاض أو ولادة جنين  ميت.إذا تم اكتشاف oligohydramnios  في النصف الثاني من الحمل ، يمكن أن تشمل المضاعفات:   تأخر نمو داخل الرحم (IUGR).   ولادة قبل الوقت المتوقع.   ضغط الحبل السري والولادة القيصرية.   على المدى الطويل يؤدي الى ارتفاع نسبة الإصابات الوعائية و القلبية.* العلاجات المتوفرة لنقص السائل الأمنيوسي:العلاجات القديمة :يمكن إجراء اختبارات مثل اختبار الإجهاد  للتأكد من عدم تسرب السائل الأمينوسي و مراقبة نشاط  الطفل .إذا كان الحمل قريبا من المدى الكامل ، فإن الولادة عادة ما يوصي بها معظم الأطباء في حالات انخفاض مستويات السائل الأمنيوسي. *العلاجات التي يمكن استخدامها ما يلي :1-  ضخ سائل  amnio أثناء المخاض من خلال قثطرة داخل الرحم: يساعد هذا السائل المضاف أثناء الولادة في تقليل فرص الولادة القيصرية .2-  حقن السائل قبل الولادة من خلال بزل السلى : تفيد التقارير إلى عودة  نقص السائل في كثير من الأحيان في غضون أسبوع واحد من هذا الإجراء، ولكن يمكن أن تساهم في مساعدة الأطباء لتصوير الجنين وإجراء التشخيص.

3-أظهرت إماهة الأم عن طريق السوائل الفموية أو السوائل الوريدية تحسنأ في مستويات السائل الأمنيوسي , حيث تُعدل كمية شرب السوائل المعتادة ( 2 لتر من الماء ، بالإضافة إلى كمية السوائل المعتادة) ، لكن عاد مؤشر AFI في نفس اليوم أو بعده إلى ما كان عليه .

 العلاجات الجديدة (قيد الدراسة):

تعتمد العلاجات الجديدة على توسيع الأوعية الدموية المشيمية عن طريق تعزيز تركيز أوكسيد النتريك الذي تطلقه الخلايا البطانية في الأوعية الدموية .

1: البنية التشرحية للأوعية الدموية:

1-الطبقة الخارجية : الياف كولاجينية وألياف مرنة تربط الوعاء الدموي بما حوله.

2-الطبقة الوسطى : أنسجة رابطة بين خلايا العضلات الملساء و ألياف مرنة تحدد مرونة الوعاء الدموي بحسب بعده عن القلب.

3-الطبقة الداخلية : خلايا بطانية محاطة بألياف الكولاجين و ألياف مرنة.

 

2: وظائف الخلايا البطانية Endothelial Cells:

بالإضافة لكونها حاجز عبور سلبي (انتشار منفعل) فقد تأكد دورها الرئيسي في تنظيم الوظائف العامة للمتعضية , فهي العضو الأكبر حيث تمتلك وظائف استقلابية هامة جدا.

*أهم وظائفها في تنظيم الدوران:

1تصنيع عامل Endothelin-1.

2تصنيع عاملEDHF (Endothelium Derived Hyperpolarization Factor)

3تصنيع البروستاغلاندين.

4تصنيع أوكسيد النتريت .

 

 

3: أوكسيد النتريك Nitric Oxide :

* أوكسيد النتريك مركب كيميائي حيوي ينتجه الإنسان , يملك وظائف فيزيولوجية هامة جدا .

يعتبر إحدى الجزيئات المسؤولة عن نقل الإشارة بين خلايا الجسم , يصطنع من قبل الخلايا العصبية , لكنه حظي بالاهتمام الأكبر لفوائده على مستوى الجملة القلبية الوعائية , حيث نال مكتشفه روبرت فورشغوت الكثير من الجوائز من بينها جائزة نوبل في الطب عام 1988.

يقوم أوكسيد النتريك بتوسيع الأوعية الدموية و بذلك يعالج فرط الضغط الدموي , معالجة ارتفاع ضغط الدم الرئوي عند الرضع و الوقاية منه لدى المرضى الذين تم نقل الدم إليهم , عن طريق معالجة الدم المحفوظ لأكثر من 30 يوما بغاز أوكسيد النتريك ,كما له أدوار متنوعة في طب التوليد حيث يلعب دورا هاما في المخاض ونضج عنق الرحم ، والتسمم الحملي ، وتأخر النمو داخل الرحم و يعد منظم هام لتروية المشيمية , بالإضافة إلى تثبيط تكدس الصفيحات الدموية عن طريق التداخل في التفاعلات المعتمدة على GMP الحلقي .

*NO هو غاز قابل للنفوذ بشكل كبير عبر الخلايا , يتم بناؤه بواسطة في الخلايا البطانية ابتداء من الأرجينين و ذلك بواسطة أنزيم مناوع فراغي stereospecific يسمى مخلق أوكسيد النتريك eNOS))  endothelial NO synthase ضمن مسار L-Arginine/NO الذي ينشط عبر ارتباط شوارد الكالسيوم Ca+2 مع الكالموديولين , فيتم إنتاج NO و L-Citruline انطلاقا من L-Arginine.

 

*بالتالي فإن الشادات المرتبطة بالمستقبلات أو غير المرتبطة و التي تقوم بزيادة شوارد الكالسيوم داخل الخلايا البطانية  ستؤدي إلى زيادة إنتاج NO ضمنها , مثل (هستامين , براديكينين , استيل كولين ).

4: الية عمل أوكسيد النتريت NO :

*يرتبط NO مع الهيم المتواجد في تحت الوحدة لأنزيم guanylate cyclase , يؤدي هذا الارتباط الى تحويرات شكلية في المركز الفعال للأنزيم ,

والذي بدوره يؤدي الى زيادة تحويل الغوانيزين ثلاثي الفوسفات GTP الى الغوانيزين احادي الفوسفات الحلقي cGMP , ارتفاع cGMP يؤدي الى تفعيل البروتين كيناز مما يؤدي الى انقاص شوارد الكالسيوم داخل الخلية وبالتالي ارتخاء العضلة الملساء و حدوث التوسع الوعائي.

*بعض المواد التي تفعل تحرير NO: ( ATP , سيروتونين , استيل كولين) .

* إن أي اضراب وظيفي في الخلايا البطانية سيترافق مع نقص أو قصور في تحرير NO و الذي سيترافق مع زيادة  فعالية الصفيحات الدموية التي تفرز العديد من المواد التي تؤثر بشكل غير مباشر على العضلات الملساء الوعائية مقلصة إياها , بالإضافة الى تفعيل آليات نمو في جدران الأوعية الدموية والتي تؤدي الى  نشوء و تطور تصلب شرياني و تفعيل مورثات عديدة تشجع عملية التصلب , هذه المورثات و منتجاتها تكون مثبطة عادة من قبل NO.

*حيث  ثبت بالتجارب السريرية أن الاوعية الدموية المتضيقة تعزز تفاعل الصفيحات الدموية مع جدران الشرايين التالفة وأن هذا التعزيز يؤدي إلى تكوين خثرة حادة و انسدادية بالإضافة إلى زيادة متواصلة في سمك الجدار الداخلي.

*بالإضافة لذلك, فقد يتفوق التأثير المقلص للأوعية للمواد السابقة على التأثير المرخي عند انخفاض تركيز NO .

*في الحقيقة يتداخل ال NO في جميع التفاعلات الحيوية و الآليات الإمراضية في الجسم و منها الالتهاب , و لكن الآثار الجانبية الخطيرة حالت دون استعماله على نطاق واسع حيث يقتصر استطبابه حاليا على الحالات الحرجة المهددة للحياة , لذلك تم اقتراح العلاج البديل الذي يعمل على تعزيز تصنيع NO في الخلايا .

 

5: الأرجينين الميسر  L-Arginine :

*الأرجينين الميسر هو حمض أميني شبه قلوي يلعب دور ركيزة لتصنيع اوكسيد النتريك , ويعد الركيزة الوحيدة له .

*يعزز L-Arginine نمو الجنين داخل الرحم عن طريق زيادة التوافر الحيوي لأوكسيد النيتريك (NO) المُنتج من الخلايا البطانية و يحسن التروية الدموية للشريان السري عند النساء الحوامل المصابات بارتفاع ضغط الدم الحملي وتأخر نمو الجنين , وبذلك يحسن مستوى السائل الأمينوسي , كما يحسن افراز هرمون النمو البلازمي ، و يعتبر طليعة لإنتاج كل من الأمينات المتعددة و NO .

*يحفز L-Arginine إفراز الأنسولين وبذلك يعالج الزيادة المتسارعة في وزن الجنين .

*وجد أن محتوى النسج من البروتينات و الجينات المعبرة عن أنزيم أرجيناز2 (الأنزيم الذي يحول L-Arginine الىL-Ornithine) كان مرتفعا في الحمل المرافق لضغط دم سوي .

*و بينت الدراسات السريرية  نجاح L-Arginine في رفع مؤشر السائل الأمينوسي قليلا لذلك ، توصي الدراسات بالأرجنين  الميسر و مضادات الأكسدة طيلة فترة الحمل للحفاظ على المستويات المطلوبة من NO التي توسع الأوعية الدموية ولها دور مفيد في نمو الجنين و بالتالي تجنب المضاعفات الخطيرة المتعلقة بالأم والجنين .

*يمكن استخدام L-Arginine فمويا كعلاج رخيص ومجدي , و لكن الارتفاع البسيط بمؤشر السائل الأمينوسي قد لا يقي من حدوث المضاعفات , هذا ما دفع العلماء للبحث عن علاج آخر .

6:مثبطات الفوسفو دي استيراز 5 (PDE5i) :

*أنزيم الفوسفو دي استيراز:

 

*تلعب النكليوتيدات الحلقية كالأدينوزين الحلقي أحادي الفوسفات cAMP والغوانيزين الحلقي أحادي الفوسفات cGMP  دوراً هاماً في نقل الإشارات داخل الخلية بعد الإستجابة  للهرمونات، والوسائط العصبية على سبيل المثال.
الخطوة الأولى تتضمن ارتباط الهرمون على سبيل المثال بمستقبل من نمط G protein الذي يفعل أنظمة أنزيمات أدينيليل سيكلاز وغوانيليل سيكلاز والتي بدورها تحول ATP أو GTP إلى cAMP أو cGMP على التوالي كإشارة ثانوية، تقوم بتفعيل أنزيم بروتين كيناز والذي بدوره يتدخل في العديد من الخطوات والعمليات التي تتطلب الفسفرة، ويتحكم في العديد من العمليات في الجسم كالتحكم بمستوى سكر الدم والغليكوجين واستقلاب الدسم.
يعمل أنزيم PDE على تحويل cAMP إلى 5’-AMP و cGMP إلى 5’-GMP وبذلك يتثبط تفعيل هذا المسار من نقل الإشارة وينتهي تأثيره، ولذلك يعتبر PDE هو المنظم لنشاط الإشارات الثانوية داخل الخلية.

نبذة تاريخية:

تم تطوير مثبطات الفوسفو دي استيراز كموسعات وعائية خافضة لضغط الدم , ثم اكتشف تأثيرها المقوي للانتصاب عند الرجال صدفة خلال الدراسة السريرية للدواء.

هذا دفع العلماء لمتابعة الدراسات على هذه الزمرة لاكتشاف المزيد من التأثيرات الدوائية المفيدة.

احدى هذه الاكتشافات كانت استعمال السيلدينافيل لمعالجة عسر الطمث البدئي.

تعمل المستحضرات الفموية المعززة لأكسيد النيتريك (NO) على زيادة التأثيرات المرخية لـ NO على خلايا عضل الرحم ، وعكس تضيق الأوعية الذي يسببه البروستاغلاندين ، وبهذه الآلية استطاع السيلدينافيل أن يخفف الآلام بنجاح  .لكن يترافق الاستخدام الجهازي للسيلدينافيل مع أثار جانبية كثيرة مما أدى لعدم قبوله كعلاج.لم تتوف الدراسات عند ذلك , بل أجريت دراسة على استخدام  سترات السيلدينافيل موضعيا (مضغوطات مهبلية ) حيث تثبط  فسفودايستراز 5 (PDE5) ، وبالتالي تمنع تحطم الغوانيزين أحادي الفوسفات (cGMP) في العضلات و تزيد التأثير الموسع للأوعية الدموية ل NO.و بذلك يبقى النسيج مسترخياً ويمكن أن يزداد معدل التروية الدموية له .لم تبين الدراسات أي آثار جانبية للاستخدام الموضعي ، وكانت نتائج العلاج مقبولة.

 

*يتركز PDE5 في بعض أنسجة الجسم و منها الأوعية الدموية الحشوية و الصفيحات الدموية, و هو المسؤول عن تحطم cGMP ,وبذلك يعيق عمل NO في التوسع الوعائي .

*تعتمد هذه الزمرة بشكل اساسي على تعزيز انتاج NO و ليس على التأثير المباشر على العضلات الملساء, و بالنتيجة ستزداد التروية الدموية للرحم و بالتالي الاسهام بزيادة مستوى السائل الأمينوسي.

*أما بالنسبة لتأثيره على الصفيحات ,فقد اشارت الدراسات السريرية الى تأثيره المضاد للصفيحات .

تكون الياف الكولاجين للأوعية الدموية التالفة مشحونة ايجابا بينما تكون الصفيحات الدموية مشحونة سلبا مما يولد تجاذب كهربائي بينهما , و بفضل وجود البروتين السكري b1 الذي يتثبت عليه عامل فون ويلبراند و يقيم جسرا بين الياف الكولاجين و الغشاء الصفيحي .

يسبب هذا الالتصاق تنشيط الصفيحات التي تقوم بإفراز عوامل عديدة منها :  عامل التنشيط الصفيحي , الترومبوكسان A2 , السيروتونين , ADP و ATP , والتي تقوم بدورها بجذب صفيحات جديدة .

يحتاج تجمع الصفيحات الدموية ايضا ايونات الكالسيوم Ca+2 و البروتين السكري IIb-IIIa و هو المستقبل النوعي لمولد الليفين .

يعتمد تثبيط نشاط الصفيحات على تثبيط احد العوامل السابقة , أو باستراتيجية بديلة سنعتمد على تثبيط أحد أنواع الفوسفو دي استيراز الموجود في الصفيحات الدموية و الذي ينتج عنه زيادة في العوامل الداخلية مثل :  cAMPوcGMP التي تعتبر من مثبطات الصفيحات الدموية .

يعبر نشاط أنزيم الفوسفو دي استيراز في الصفيحات الدموية بثلاث قمم , كل قمة تبين نوع مختلف و ارتباطه النوعي , هذه الانواع هي :PDE2 , PDE3 , PDE5).)

بالاعتماد على تثبيط PDE5 سيتم زيادة تركيز NO و تأثيره المثبط للصفيحات الدموية بالإضافة الى تثبيط ATP , تثبيط تراكم الكولاجين و تثبيط البروتين السكري IIb-IIIa .

*ينتمي الى هذه المجموعة كل من: sildenafil وهو أول مثبط انتقائي لPDE5 قابل للاستعمال السريري , vardenafil المشابه له من حيث الخصائص و الانتقائية , tadalafil الذي يختلف عن سابقه فهو اقل فاعلية على PDE5  ,يملك عمر نصفي أطول بالإضافة لأنه أقل تأثير بشكل كبير على PDE6 و يكاد أن يكون هذا التأثير معدوما.

*التجربة السريرية :

* الهدف منها هو اختبار فعالية مثبطات الفوسفودياستيراز PDE5i لرفع مستوى السائل الأمينوسي (AFI) مقارنة مع العلاج بالإماهة فقط .

* أكدت الدراسة التشريحية  لخزعات الرحم التي تم الحصول عليها  خلال العمليات القيصرية للأمهات المصابات التضيق الملحوظ للشرايين الصغيرة في الرحم , و قد أأجريت هذه الدراسة على 27 شريان.

*بعد هذه الدراسة التشريحية  تم اقتراح المعالجة بالسيلدينافيل  بالإضافة إلى الاماهة و مقارنته مع الاماهة وحدها في تحسين مؤشر السائل الأمنيوسي ودراسة النتائج الوليدية في حالات الحمل المترافقة مع  oligohydramnios  مجهول السبب .

 

*كانت هذه تجربة عشوائية ومسجلة في Clinical Trials.gov: NCT02372487.

تم قبول جميع المشاركات شريطة موافقة خطية  و كانت النساء المتطوعات في عمر الحمل 30 أسبوعًا أو أكثر ، مع مؤشر AFI أقل من 5 سم ، والذي تم اكتشافه خلال التصوير بالأمواج فوق الصوتية في الثلث الثالث من الحمل اثناء الفحص الروتيني.

استبعدت جميع حالات    oligohydramnios المرتبط مع تقييد نمو الجنين أو الشذوذ ، أو مع دوبلر الجنين غير طبيعي أو اختبار عدم الانضغاط غير طبيعي ، والعلاج مع مثبطات البروستاغلاندين ، وتمزق الأغشية ، والعمل النشط ، وارتفاع ضغط الدم المزمن ، والسكري قبل الأوان .

*تم توزيع النساء اللواتي تم تسجيلهن عشوائياً على واحدة من مجموعتي المعالجة (الاماهة-سيلدينافيل أو الاماهة فقط) وفقاً لتسلسل تجريبي محدد من خلال جدول أرقام عشوائية مولدة بالحاسوب.

تم تخصيص المجموعة من خلال استخدام الملفات المتسلسلة غير الظاهرة. كل ملف يحتوي على مهمة لمريض واحد.

 

*تم قياس AFI عن طريق الموجات فوق الصوتية لجميع المشاركات باستخدام GE Voluson 730 مع فحص محدب بطني 3.5 ميغاهيرتز. و بذلك أجريت قياسات AFI بطريقة موحدة.

تم إجراء قياس AFI مرتين في كل حالة، وتم الحصول على AFI من خلال حساب متوسط ​​القياسين.

 

*تم وضع جميع المشاركات للعلاج بالتسريب عن طريق الوريد لمدة 24 ساعة على الأقل. تلقى المرضى في مجموعة (سيلدينافيل – اماهة )سيترات السيلدينافيل 25 ملغم كل 8 ساعات عن طريق الفم بالإضافة إلى التسريب الوريدي من محلول مساوي التوتر 2 لتر خلال فترة 4 ساعات (250مل / ساعة) ، في حين تلقى المرضى في مجموعة (الاماهة  فقط) التسريب الوريدي وحده . خلال فترة الاستشفاء ، تمت متابعة الحوامل للكشف المبكر عن أي مظاهر فرط السوائل ، في حين تم رصد الجنين باستخدام اختبارات عدم الاجهاد. تلقت كل حامل بعمر حمل أقل من 34 أسبوعًا  الديكساميتازون بجرعة إجمالية قدرها 24 ملغ لتحسين نضج رئة الجنين في حالة الحاجة إلى الولادة المستعجلة.

 

*وكان يجرى للمرضى في كلا المجموعتين اعادة تقييم AFI عن طريق الموجات فوق الصوتية بعد 24 ساعة من تلقي العلاج في المستشفى , حيث لم تقل نسبة النساء اللواتي استطعن خروج المنزل عن 20% .

 

*طلب من مرضى  مجموعة (سيلدينافيل-اماهة) أن يواصلوا تناول السيلدينافيل 25 ملغ ثلاث مرات يوميا بالإضافة إلى تناول السوائل فمويا بمقدار 2 لتر يوميا، في حين أن أولئك في مجموعة (الاماهة فقط) تم توجيههم لشرب 2 لتر من السوائل يوميا. وكان يجرى للمرضى في كلتا المجموعتين مرتين في الأسبوع اختبارات عدم الإجهاد ومرة ​​واحدة AFI الأسبوعية وملامح البيوفيزيائية . كما أوصت زيادة الراحة في الفراش لجميع المرضى.

*في هذه التجربة العشوائية، زاد علاج الاماهة متوسط AFI  بنسبة 30% .

افترضنا أن سيلدينافيل عندما يقترن بالإماهة سيزيد من  AFIبنسبة 45%. كان من المطلوب حجم عينة  167 امرأة، ولكن تم زيادة حجم العينة إلى 184 امرأة .

*تم جمع النتائج وجدولتها وتحليلها إحصائيا.

 

*وقد أظهرت نتائج الدراسة الحالية تحسنا في AFI بعد الاماهة الوريدية ، والذي لم يتم الحفاظ عليه إلا إذا أضيف سيترات السيلدينافيل. ومع ذلك ، لم تتناول دراستنا الآلية الدقيقة التي يمكن من خلالها أن يحتفظ السيلدينافيل بهذه الزيادة ، وهو أمر غير مفهوم بشكل كامل.

اقترح العلماء أن الاماهة مع sildenafil تؤدي لتوسع الأوعية الامر الذي قد يؤدي إلى تحسين التروية الدموية في الرحم ، مما تسبب في زيادة تدفق الدم الكلوي الجنيني وإنتاج البول الجنين الذي حافظ على زيادة AFI. ارتبطت هذه الزيادة في AFI مع تحسين نتائج الولادة .

 

*الحفاظ على هذه الزيادة في AFI هو المشكلة الرئيسية التي تواجه  الأطباء لأن آليات امتصاص الغشاء وابتلاع الأجنة ستبدأ العمل بعد فترة وجيزة من زيادة AFI . تم تقييم AFI ل 25 امرأة حامل في 3 و 24 و 48 ساعة بعد الاماهة وذكر أنه على الرغم من زيادة AFI ، استمر هذا التأثير أقل من 24 ساعة.

*على الرغم من النتائج التي توصلنا إليها أظهرت نتائج جيدة عند النساء المعالجين بالإماهة بالإضافة إلى sildenafil ، لم يؤكد مؤلفون آخرون هذه النتائج.

*احد اهم النتائج التي وصلنا اليها هي أن مرضانا يمكن أن يمثلوا مجموعة من القصور المشيمي المتأخر حيث لا تصبح الأجنة بالضرورة مقيدة للنمو لذلك ، تحسنت النتائج الوليدية بشكل ملحوظ عند إضافة السيلدينافيل ، ومن هنا جاءت أهمية الدراسة في إظهار تأثير السيلدينافيل في تقييد نمو الجنين المتأخر.

وفيما يتعلق الجرعة الفعالة للسيلدينافيل، البيانات في فترة الحمل محدودة؛ يتم زيادة حجم البلازما المتداولة في الحمل، والتي قد تغير الحرائك الدوائية. أشارت البيانات إلى أن 100 ملغ من السيلدينافيل ينتج تركيز بلازما يزيد عن 100 نانومول / لتر لمدة 4-5 ساعات بعد تناول جرعة فموية ، هذا التركيز أقل 100 مرة من ذلك المطلوب للتثبيط غير النوعي لأنواع الفوسفو دي استيراز الأخرى

 

*السيلدينافيل Sildenafil:

Sildenafil citrate عبارة عن مسحوق بلوري أبيض , ذوبانيته 3.5 مجم / مل , الوزن الجزيئي 666.7.

تمت صياغته على شكل أقراص مغلفة بالفيلم بجرعات 25 ملغ ، 50 ملغ و 100 ملغ.

كل قرص يحتوي على المكونات الخاملة التالية: ميكروكريستالين السليلوز , كالسيوم هيدروجين فوسفات لا مائية , صوديوم كروسكرميللوز, شمعات المغنيزيوم , هيبروميللوز , ، بولي ايتيلين غليكول ، ستيرات المغنيسيوم ، ثاني أكسيد التيتانيوم , ملون أزرق كارموازين ,ملون أصفر كينولين .

 

*آلية عمل السيلدينافيل :السيلدينافيل مثبط PDE5 انتقائي . حيث أن تأثيره أكثر فعالية على PDE5 من phosphodiesterases المعروفة الأخرى حسب القيم التالية :> 80 أضعاف ل PDE1 ،> 700-fold لـ PDE2 و PDE3 و PDE4 و PDE7 و PDE8 و PDE9 و PDE10 و PDE11و الأكثر أهمية هو أنه أكثر انتقائية بما يقارب 4000 ضعف لPDE5 مقابل PDE3 الذي يشارك في السيطرة على انقباض القلب.لكنه ليس انتقائي سوى حوالي 10 أضعاف اكثر مقارنة مع PDE6 ، وهو إنزيم موجود في الشبكية التي تشارك في نقل الصور الفوتوغرافية  و تنظيم عملية الترجمة الضوئية للشبكية.ويعتقد أن هذه الانتقائية الأقل هي أساس التشوهات المتعلقة برؤية اللون (اضطراب في رؤية الالوان أزرق/أخضر) مع ارتفاع الجرعات أو مستويات البلازما. *التوافر الحيوي للسيلدينافيل :يتم امتصاص سيترات السيلدينافيل بسرعة بعد تناوله عن طريق الفم ، التوافر الحيوي الأعظمي 41 ٪.يستقلب بشكل أساسي عن طريق الأيض الكبدي (بشكل أساسي السيتوكروم P450 3A4) و يتم تحويلها إلى مستقلب نشط N-desmethyl مع خصائص مشابهة للمركب الأم.الاستخدام المتزامن لمثبطات السيتوكروم P450 3A4 القوية ( الاريثروميسين ، الكيتوكونازول ، مثبطات CYP غير النوعية ، السيميتيدين ) يترافق مع زيادة مستويات البلازما من سيلدينافيل .العمر النصفي لكلا sildenafil و مستقلبه حوالي 4 ساعات.*الامتصاص والتوزع :يتم الوصول إلى التركيز الأعظمي في غضون 30 إلى 120 دقيقة (60 دقيقة في المتوسط) من الجرعات الفموية في حالة الصيام .تنخفض نسبة امتصاص السيلدينافيل عند تناوله بعد وجبة دسمة مع تأخير متوسط في Tmax قدره 60 دقيقة و انخفاض متوسط في التركيز الأعظمي Cmax قدره 29% . يبلغ حجم التوزع للحالة المتوسطة الثابتة  للسيلدينافيل 105 ليتر و ذلك يدل على توزعه في الأنسجة .يرتبط سيلدينافيل و مستقلبه الرئيسي مع بروتينات المصورة بنسبة 96% و لا يعتمد هذا الارتباط بتراكيز الدواء الاجمالية .

 

*الاستقلاب والإطراح :يتم استقلاب السيلدينافيل في الغالب من خلال CYP3A4 (الطريق الرئيسي) و CYP2C9 (الطريق الثانوي) isoenzymes microsomal الكبدية.المستقلب الرئيسي الناتج  N – desmethylation ، والذي يملك انتقائية ل PDE مماثلة ل sildenafil وفعالية  ل PDE5 بنسبة 50% التراكيز مصلية نحو 40% من المركب الأم .بعد الإعطاء إما عن طريق الفم أو عن طريق الوريد ، تفرز السيلدينافيل كمستقلبات بشكل اساسي في البراز (حوالي 80 ٪ من الجرعة عن طريق الفم) و في البول (حوالي 13 ٪ من الجرعة عن طريق الفم).*تأثير السيلدينافيل على ضغط الدم:جرعة فموية واحدة من السيلدينافيل (100 ملغ) قد تسبب انخفاض ضغط الدم عند الجلوس ( ​​الانخفاض الأعظمي في ضغط الدم الانقباضي / الانبساطي  8.3 / 5.3 مم زئبقي).كان التأثير الأعظمي لانخفاض الضغط  بعد الجرعة بحوالي 1-2 ساعة . ولوحظت تأثيرات مماثلة على ضغط الدم مع الجرعات 25 ملغ و 50 ملغ،لذلك لا ترتبط التأثيرات بمستويات الجرعة ضمن هذا النطاق.يزداد هذا التأثير عند  المرضى الذين يتناولون النترات.*تأثير السيلدينافيل على القلب:جرعة فموية واحدة من السيلدينافيل تصل إلى 100 ملغ لم تنتج أي تغييرات ذات الصلة سريريا للمتطوعين الذكور السليمين.لكن تشير الدراسات السريرية الى خطر الموت القلبي المفاجئ و الناتج عن الرجفان البطيني و كانت نسبته 8% من المستخدمين لمدة 10-11 شهر .

*الاثار الجانبية للسيلدينافيل:

قسمت التأثيرات الجانبية الشائعة على النحو التالي :

16% صداع , 10% حمى , 7% عسر هضم , 4% احتقان انف , 3% امراض جهاز بولي , 3% اضطراب رؤية , 3% اسهال , 2% دوخة , 2% طفح جلدي .

ظهرت تأثيرات جانبية أخرى بمعدل أقل من 2% تشمل كل من :

  • القلب والأوعية الدموية: الذبحة الصدرية ، إغماء ، عدم انتظام دقات القلب ، خفقان ،انخفاض ضغط الدم ، انخفاض ضغط الدم الوضعي ، نقص تروية عضلة القلب ، سكتة قلبية ، فشل القلب ، رسم القلب غير طبيعي ، اعتلال عضلة القلب.
  • الجهاز الهضمي: القيء ، التهاب اللسان ، التهاب القولون ، عسر البلع ، التهاب المعدة ، التهاب الأمعاء ، التهاب المريء ، التهاب الفم ، جفاف الفم ، اختبارات وظائف الكبد غير طبيعية ، نزف المستقيم ، التهاب اللثة.
  • الجهاز الغدي: العطش ، وذمة ، النقرس ، السكري غير المستقر ، ارتفاع السكر في الدم ، وذمة طرفية ، فرط حمض البول في الدم .
  • الجهاز العضلي الهيكلي: التهاب المفاصل ، وألم عضلي ، وتمزق الأوتار ، التهاب غمد الوتر ، وآلام العظام ،الوهن العضلي ، التهاب الغشاء المفصلي.
  • الجهاز التنفسي: الربو ، ضيق التنفس ، التهاب الحنجرة ، التهاب البلعوم ، التهاب الجيوب الأنفية ، التهاب الشعب الهوائية ، زيادة البلغم ، زيادة السعال.
  • الجلد و الاغشية المخاطية: احمرار , الشري ، العقبول البسيط ، الحكة ، التعرق ، قرحة الجلد ، زيادة الالتهابات الجلدية ، التهاب الجلد التقشري.
  • الجهاز العصبي لمركزي: ألم رأس , صداع نصفي , سكتة دماغية.
  • البولي التناسلي: التهاب المثانة ، تكرار التبول ، تضخم الثدي ، سلس البول ،وذمة الأعضاء التناسلية , بيلة ​​دموية.

الحواس المميزة: انخفاض مفاجئ أو فقدان السمع ، توسع حدقة العين ، التهاب الملتحمة ، رهاب الضوء ،طنين الأذن ، ألم العين ، ألم الأذن ، نزيف العين ، إعتام عدسة العين ، جفاف العين ، فقدان البصر المؤقت , نقص الرؤية ، احمرار العين , حرق العين ، تورم العين ، وزيادة ضغط العين ، اصابة شبكية العين .

ذكرت أحداث أخرى بعد التسويق قد لوحظت بالتزامن مع استخدام السيلدينافيل مثل : النزيف ، انفصال الجسم الزجاجي والاعتلال العصبي البصري الإقفاري غير الشرياني (NAION) ، وهو سبب انخفاض الرؤية بما في ذلك فقدان دائم للرؤية , لكن ليس من الممكن

تحديد ما إذا كانت هذه الأحداث ترتبط مباشرة باستخدام مثبطات PDE5 ، حيث ترتبط الاصابة بالعديد من عوامل الخطر الوعائية الكامنة أو العيوب التشريحية أو لعوامل أخرى مثل العمر فوق 50 ، ومرض السكري ،ارتفاع ضغط الدم ، مرض الشريان التاجي ، فرط شحميات الدم والتدخين.

 

 

*مضادات الاستطباب السيلدينافيل :1-قصور كبدي (مثل تليف الكبد)2-قصور كلوي حاد (على سبيل المثال ، تصفية الكرياتينين<30 مل / دقيقة)3-الاستخدام المتزامن لمثبطات السيتوكروم P450 3A4 القوية (الاريثروميسين) ،تم العثور على مستويات البلازما من السيلدينافيل في الجرعة التالية 24 ساعة لتكون 3 إلى 8 مرات أعلى منتلك المشاهدة في متطوعين أصحاء في كلتا الحالتين.4-على الرغم من أن مستويات البلازما من سيلدينافيل في 24 ساعة بعد الجرعة أقل بكثير من تركيز الذروة ، من غير المعروف ما إذا كانت النترات يمكن أن تكون بأمان لتشارك في هذه النقطة الزمنية.5- المرضى الذين يعانون من فرط الحساسية  لأي من السواغات الموجودة في الشكل الصيدلاني.6-السيلدينافيل له خصائص توسيع وعائية جهازية التي أدت إلى انخفاض عابر في ضغط الدم عند المتطوعين الأصحاء في حالة الاستلقاء (يعني الحد الأقصى للانخفاض 8.4 / 5.5 مم زئبق) ،7-يجب أن تدرس بعناية ما إذا كان المرضى يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية الكامنة , حيث يمكن أن تتأثر سلبا من خلال هذه الآثار الموسعة للأوعية الدموية , المرضى الذين يعانون من الظروف الأساسية التالية يمكن أن تكون حساسة بشكل خاص لأفعال موسعات الأوعية : انسداد تدفق البطين الأيسر ,تضيق الأبهر, أولئك الذين يعانون من إعاقة ذاتية شديدة .*لا توجد بيانات سريرية خاضعة للرقابة بشأن سلامة أو فعالية السيلدينافيل في المجموعات التالية ؛إذا تم وصفه ، يجب أن يتم ذلك بحذر:• المرضى الذين عانوا من احتشاء عضلة القلب أو السكتة أو عدم انتظام ضربات القلب خلال الستة أشهر الماضية• المرضى الذين يعانون من هبوط ضغط الدم (BP <90/50) أو ارتفاع ضغط الدم (BP> 170/110) ؛• المرضى الذين يعانون من قصور القلب أو مرض الشريان التاجي مما يسبب الذبحة الصدرية غير المستقرة.• المرضى الذين يعانون من التهاب الشبكية الصباغي (أقلية من هؤلاء المرضى لديهم اضطرابات وراثية فسفودايستراز6 في الشبكية.*بشكل عام يجب مراعاة ما يلي:- يجب أن يكون المرضى مستقرين على علاج حاصرات ألفا قبل البدء بمثبط PDE5, المرضى الذين يظهرون عدم استقرار الدورة الدموية على علاج حاصرات ألفا وحدهم أكثر عرضة لخطر انخفاض الضغط مع استخدام مثبطات PDE5.- في المرضى الذين هم مستقرون على علاج حاصرات ألفا ، ينبغي البدء بمثبطات PDE5 بأقل جرعة.-قد ترتبط الزيادة التدريجية في جرعة مانع ألفا مع مزيد من خفض ضغط الدم عند أخذ مثبط PDE5.- يمكن أن يزيد من تأثير خفض ضغط الدم  للأدوية الأخرى المضادة لارتفاع ضغط الدم.-سلامة السيلدينافيل غير معروفة في المرضى الذين يعانون من اضطرابات النزيف والمرضى الذين يعانون من تقرح هضمي .

* نقاط قوة الدراسة السريرية :

تتضمن ما يلي:

  • تم اختيار المتطوعات بصورة عشوائية باستخدام طريقة التوزيع العشوائي (المستندة إلى الكمبيوتر) .
  • إجراء حساب القدرة .
  • تحديد زيادة AFI دائمة أو مؤقتة من خلال المتابعة المستمرة للمرضى حتى الولادة .
  • تم تضمين مجموعة واسعة من أعمار الحمل (30 أسبوعا أو أكثر)
  • تم تقييم الأهمية السريرية لتحسين AFI.

ومع ذلك ، لا تزال هناك جوانب سلبية:

  • صعوبة قياس AFI نتيجة لحركة الجنين ، مع ترابط ضعيف بين الموجات فوق الصوتية وحجم السائل الأمنيوسي الفعلي ، مما يجعل هذه النتائج أقل موثوقية. ومع ذلك، حاولنا التغلب على هذه الصعوبات عن طريق اختيار القياس عن طريق جهاز الأمواج فوق الصوتية .
  • الحالات المرافقة مع مضاعفات الأم أو الجنين استبعدت.
  • لم يتم توحيد موقف الأمهات أثناء العلاج في المستشفى، لذلك زيادة AFI لم يكن مؤكدا.
  • لم يتم تقييم الامتثال للعلاج.
  • خصائص السائل الذي يحيط بالجنين، مثل محتويات المذاب بعد العلاج، لم تدرس بعد .
  • استخدمت فقط مؤشرات AFI وليس حجم السائل الذي يحيط بالجنين الفعلي لتعكس تحسن بعد العلاج.
  • لم يعطى أي علاج وهمي لمجموعة الاماهة فقط.

في الختام، أشارت النتائج التي توصلت إليها هذه الدراسة أن سيلدينافيل قد تقدم فرصة جديدة لتحسين نتائج الحمل للنساء المرافق لنقص السائل الأمينوسي .

 

خلاصة البحث:

بينت الدراسات التشريحية لعدة شرايين صغيرة مستأصلة من المشيمة خلال العمليات القيصرية لنساء مصابات بنقص السائل الامينوسي مجهول السبب وجود تضيق ملحوظ أو انسداد .

هذا يسبب قصور مشيمي متأخر الذي يؤدي الى نقص الارتشاح الدموي للام و نقص الدوران الجنيني مؤديا الى نقص الاطراح الكلوي الجنيني و بالنتيجة  نقص في انتاج المكونات الرئيسية للسائل الامينوسي .

يساهم توسيع الاوعية الدموية المتضيقة في تصحيح الخلل حيث تزداد لتروية الدموية للرحم , وبالتالي يزيد النتاج الكلوي الجنيني و الرشح الدموي للام , بذلك يرتفع مستوى السائل الأمينوسي .

نظرا لخطر المعالجة المعتمدة على أوكسيد النتريك جهازيا , تم اقتراح المعالجة عن طريق مثبطات الفوسفودياستيراز (السيلدينافيل) كونها تعزز اطلاق اوكسيد النتريك .

حسب نتائج الدراسة السريرية المطبقة على 184 حالة استوفت جميع شروط الدراسة نستنتج نجاح السيلدينافيل في رفع مستوى السائل الأمينوسي مع الحفاظ على هذا الارتفاع نسبيا و تحسين حالات الولادة مقارنة مع العلاج عن طريق الاماهة لوحدها .

لم توافق منظمة الغذاء و الدواء الأمريكية FDA على السيلدينافيل كاستطباب لمعالجة نقص السائل الأمينوسي مجهول السبب بعد , حيث ما يزال تحت التصنيف B بالنسبة للحوامل , حيث نحتاج للمزيد من الدراسات للتأكد من مأمونيته على المدى البعيد , الأمر الذي وقف أمام فرصة تخفيض نسبة التعرض لخطر الولادات المبكرة .

 

*المراجع :

 

  1. McCurdy CM Jr, Seeds JW. Oligohydramnios: problems and treatment. Semin Perinatol 1993;17:183–96.
  2. Underwood MA, Gilbert WM, Sherman MP. Amniotic fluid: not just fetal urine any more. J Perinatol 2005;25:341–8.

 

  1. Wareing M, Myers JE, O’Hara M, Baker PN. Sildenafil citrate (Viagra) enhances vasodilatation in fetal growth restriction. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2550–5.

 

  1. Ülker K, Özdemir İA. The relation of intrapartum amniotic fluid index to perinatal outcomes. Kafkas J Med Sci 2011;1:1–7.

 

  1. Kilpatrick SJ, Safford KL, Pomeroy T, Hoedt L, Scheerer L, Laros RK. Maternal hydration increases amniotic fluid index. Obstet Gynecol 1991;78:1098–102.
  2. Doi S, Osada H, Seki K, Sekiya S. Effect of maternal hydration on oligohydramnios: a comparison of three volume expansion methods. Obstet Gynecol 1998;92:525–9.
  3. Malhotra B, Deka D. Duration of the increase in amniotic fluid index (AFI) after acute maternal hydration. Arch Gynecol Obstet 2004;269:173–5.
  4. Wolman I, Groutz A, Gull I, Gordon D, Geva E, Lessing JB, et al. Is amniotic fluid influenced by a 24-hour fast? J Reprod Med 2000;45:685–7.

 

  1. Ghafarnejad M, Tehrani MB, Anaraki FB, Mood NI, Nasehi L. Oral hydration therapy in oligohydramnios. Obstet Gynaecol Res 2009;35:895–900.

 

  1. Kreiser D, el-Sayed Y, Sorem KA, Chitkara U, Holbrook RH Jr, Druzin ML. Decreased amniotic fluid index in low-risk pregnancy. J Reprod Med 2001;46:743–6.
  2. Conway DL, Adkins WB, Schroeder B, Langer O. Isolated oligohydramnios in the term pregnancy: is it a clinical entity? J Matern Fetal Med 1998;7:197–200.
  3. Boyce EG, Umland EM. Sildenafil citrate: a therapeutic update. Clin Ther 2001;23:2–23.
  4. Wallis RM, Corbin JD, Francis SH, Ellis P. Tissue distribution of phosphodiesterase families and the effects of sildenafil on tissue cyclic nucleotides, platelet function, and the contractile responses of trabeculae carneae and aortic rings in vitro. Am J Cardiol 1999;83:3C–12C.
  5. Villanueva-García D, Mota-Rojas D, Hernández-González R, Sánchez-Aparicio P, Alonso-Spilsbury M, Trujillo-Ortega ME, et al. A systematic review of experimental and clinical studies of sildenafil citrate for intrauterine growth restriction and pre-term labour. J Obstet Gynaecol 2007;27:255–9.

 

  1. Horsager R, Nathan L, Leveno KJ. Correlation of measured amniotic fluid volume and sonographic predictions of oligohydramnios. Obstet Gynecol 1994;83:955–8.

 

16.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/020895s033lbl.pdf

 

 

 

المصطلحات العلمية :

 

*Amino (السائل السلوي) : هو السائل المحيط بالجنين .

*مؤشر السائل الأمينوسي Amino Fluid Index (AFI) .

*اماهة الأم : المعالجة عن طريق السوائل الوريدية و السوائل فمويا زيادة عن الحاجة (2ليتر ماء).

* Endothelium Derived Hyperpolarization Factor

*الخلايا البطانية Endothelial cells

*أوكسيد النتريك Nitric Oxide (NO) .

*الأنزيم المخلق لأوكسيد النتريك  (eNOs) endothelial NO synthase .

* الكالموديولين : بروتين ناقل للإشارة يترجم جميع التفاعلات التي تتضمن الكالسيوم .

*فوسفو دي استيراز PDE

*مثبطات فوسفو دي استيراز PDEi

* الغوانيزين ثلاثي الفوسفات GTP

*الغوانيزين احادي الفوسفات الحلقي cGMP

*بروتين كيناز PK

* الأدينوزين الحلقي أحادي الفوسفات cAMP

*الغوانيزين الحلقي أحادي الفوسفات cGMP

*الصفيحات الدموية Platelet

*الترومبوكسان A2 (TxA2)

*اختبار الاجهاد : اختبار يجرى للتأكد من عدم تسرب السائل الأمينوسي

*التركيز المصلي الأعظمي Cmax

*الزمن اللازم لبدء التأثير Tmax

*الضغط الدموي Blood Pressure (BP)

*حساب القدرة : أحد طرق الاحصاء الحيوي تستخدم لحساب الحد لأدنى لحجم العينة المطلوب.

* نقص التنسج القصبي الرئوي Bronchopulmonary dysplasia(BPD)

*زيادة في ضغط غاز ثاني اوكسيد الكربون   PaCO2

* بقاء القناة الشريانية سالكة Patent Ductus Artireosus (PDA)

*سيكلواوكسجيناز cyclo-oxygenase (COX)

*بروستاغلاندينات نمطE2: PGE2

* ارتفاع الضغط الرئوي Pulmonary Hypertension(PH)

* FDA منظمة الغذاء والدواء الامريكية Food & Drug Administration

 

جميع الحقوق محفوظة لجامعة الحواش الخاصة http://hpu.edu.sy

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *